Ancienne protéine ressemblant à un virus peut contribuer à la SLA

Plus de 5 000 personnes sont diagnostiquées chaque année avec la SLA (sclérose latérale amyotrophique), une maladie neurodégénérative mortelle qui attaque les cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière, privant progressivement les personnes de la capacité de parler, de bouger, de manger et de respirer.

À ce jour, seule une poignée de médicaments existent pour ralentir modérément sa progression. Il n'y a pas de remède.

Mais les chercheurs de CU Boulder ont identifié un nouvel acteur surprenant dans la maladie : une protéine ancienne, semblable à un virus, mieux connue, paradoxalement, pour son rôle essentiel dans le développement placentaire.

Les résultats ont été récemment publiés dans la revue eLife.

Nos travaux suggèrent que lorsque cette étrange protéine connue sous le nom de PEG10 est présente à des niveaux élevés dans le tissu nerveux, elle modifie le comportement cellulaire d'une manière qui contribue à la SLA."

Alexandra Whiteley, auteure principale, professeure adjointe au Département de biochimie

Grâce au financement de l'ALS Association, des National Institutes of Health et de Venture Partners, son laboratoire travaille actuellement à comprendre les voies moléculaires impliquées et à trouver un moyen d'inhiber la protéine voyou.

"Il est encore tôt, mais l'espoir est que cela pourrait potentiellement conduire à une toute nouvelle classe de thérapies potentielles pour s'attaquer à la cause profonde de cette maladie."

Ancien virus avec un impact moderne

Des recherches de plus en plus nombreuses suggèrent qu'environ la moitié du génome humain est constituée de fragments d'ADN laissés par des virus (appelés rétrovirus) et des parasites semblables à des virus, appelés transposons, qui ont infecté nos ancêtres primates il y a 30 à 50 millions d'années. Certains, comme le VIH, sont bien connus pour leur capacité à infecter de nouvelles cellules et à provoquer des maladies.

D'autres, comme les loups qui ont perdu leurs crocs, se sont domestiqués au fil du temps, perdant leur capacité à se reproduire tout en continuant à se transmettre de génération en génération, façonnant l'évolution et la santé humaines.

PEG10, ou Paternally Expressed Gene 10, est l'un de ces "rétrotransposons domestiqués". Des études montrent qu'il a probablement joué un rôle clé en permettant aux mammifères de développer des placentas, une étape critique de l'évolution humaine.

Mais comme un Jekyll et Hyde viral, lorsqu'il est trop abondant aux mauvais endroits, il peut également alimenter des maladies, notamment certains cancers et un autre trouble neurologique rare appelé syndrome d'Angelman, selon des études.

La recherche de Whiteley est la première à lier la protéine de type viral à la SLA, montrant que le PEG10 est présent à des niveaux élevés dans le tissu de la moelle épinière des patients SLA où il interfère probablement avec la machinerie permettant aux cellules cérébrales et nerveuses de communiquer.

"Il semble que l'accumulation de PEG10 soit une caractéristique de la SLA", a déclaré Whiteley, qui a déjà obtenu un brevet pour le PEG10 en tant que biomarqueur ou moyen de diagnostiquer la maladie.

Trop de protéines au mauvais endroit

Whiteley n'a pas entrepris d'étudier la SLA ou les anciens virus.

Au lieu de cela, elle étudie comment les cellules se débarrassent des protéines supplémentaires, car une trop grande partie de la bonne chose typique a été impliquée dans d'autres maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.

Son laboratoire est l'un d'une demi-douzaine dans le monde à étudier une classe de gènes appelés ubiquilines, qui servent à empêcher les protéines problématiques de s'accumuler dans les cellules.

En 2011, une étude a établi un lien entre une mutation du gène de l'ubiquiline-2 (UBQLN2) et certains cas de SLA familiale, qui représentent environ 10 % des cas de SLA. Les 90 % restants sont sporadiques, ce qui signifie qu'ils ne sont pas considérés comme héréditaires.

Mais on ne sait toujours pas comment le gène défectueux pourrait alimenter la maladie mortelle.

À l'aide de techniques de laboratoire et de modèles animaux, Whiteley et ses collègues de la Harvard Medical School ont d'abord cherché à déterminer quelles protéines s'accumulent lorsque l'UBQLN2 échoue et ne parvient pas à freiner. Parmi des milliers de protéines possibles, le PEG10 est en tête de liste.

Ensuite, Whiteley et ses collègues ont collecté le tissu rachidien de patients SLA décédés (fourni par la fondation de recherche médicale Target ALS) et ont utilisé l'analyse des protéines, ou protéomique, pour voir laquelle, le cas échéant, semblait surexprimée.

Encore une fois, parmi plus de 7 000 protéines possibles, PEG10 était dans le top cinq. 

Dans une expérience distincte, l'équipe a découvert qu'avec les freins de l'ubiquiline essentiellement brisés, la protéine PEG10 s'accumule et perturbe le développement des axones ; les cordons qui transportent les signaux électriques du cerveau vers le corps.

L'étude a révélé que le PEG10 était surexprimé dans les tissus d'individus atteints de SLA sporadique et familiale, ce qui signifie que la protéine de type viral pourrait jouer un rôle clé dans les deux cas.

"Le fait que le PEG10 contribue probablement à cette maladie signifie que nous pourrions avoir une nouvelle cible pour le traitement de la SLA", a-t-elle déclaré. "Pour une terrible maladie dans laquelle il n'y a pas de traitement efficace qui allonge la durée de vie de plus de quelques mois, cela pourrait être énorme."

La recherche pourrait également conduire à une meilleure compréhension d'autres maladies, qui résultent de l'accumulation de protéines, ainsi qu'à une meilleure compréhension de l'influence des virus anciens sur la santé.

Dans ce cas, a déclaré Whiteley, le soi-disant virus "domestiqué" pourrait à nouveau sortir ses crocs.

"Domestiquée est un terme relatif, car ces activités de type viral peuvent être un moteur de maladies neurodégénératives", a-t-elle déclaré. "Et dans ce cas, ce qui est bon pour le placenta peut être mauvais pour le tissu neural."

Référence de la revue :

Black, H. H., et al. (2023) UBQLN2 retient le rétrotransposon domestiqué PEG10 pour maintenir la santé neuronale dans la SLA. eLife. doi.org/10.7554/eLife.79452.

Traduction : Eric Kisbulck
Source : Université du Colorado à Boulder