SLA : résultats des essais de médicaments à suivre en 2022

Les entreprises pharmaceutiques redoublent d’efforts dans les études sur la SLA, préparant ainsi le terrain pour plusieurs résultats majeurs d’essais de médicaments cette année.

La décision attendue en juin de la FDA (agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux) concernant le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) d'Amylyx Pharmaceuticals sera le fer de lance d'une année marquée par le développement de médicaments pour cette maladie rare. Les résultats de cinq grands essais sont attendus pour 2022, notamment les données de l’étude de la plateforme HEALEY.

Avec seulement deux médicaments approuvés par la FDA pour la SLA, la demande de nouveaux traitements est criante. Seul le riluzole générique, dont l'autorisation par la FDA remonte à 1995, a un effet modeste sur la survie des patients. Le Radicava (edaravone) de Mitsubishi Tanabe Pharma a été approuvé par la FDA en 2017 pour son effet démontré sur la fonctionnalité de la SLA, mais la conception et les données de l'essai ne répondaient pas aux normes européennes pour assurer le soutien réglementaire.

Des changements de traitement sont néanmoins possibles à terme. Selon la base de données des essais cliniques de GlobalData, les entreprises pharmaceutiques ont progressivement augmenté le nombre d'études de phase I à III sur les médicaments contre la SLA ces dix dernières années. L'année 2012 ne comptait que 11 essais initiés par des entreprises et neuf par des institutions. Ce nombre est passé à 40 essais initiés par des entreprises et à 20 par des institutions en 2021.

La SLA est une maladie neurodégénérative rare caractérisée par la destruction des motoneurones. La maladie touche environ deux personnes sur 100 000, et les patients ont une espérance de vie moyenne de quatre ans à compter du diagnostic.

Amylyx prévoit une décision sur la SLA en 2022

Avec une date PDUFA déjà fixée au 29 juin, l'AMX0035 d'Amylyx est en tête des médicaments candidats contre la SLA en lice pour un accord réglementaire. Dans l'essai de phase II CENTAUR (NCT03127514) mené auprès de 135 patients, l'AMX0035 a atteint son critère principal de ralentissement du déclin fonctionnel au bout de six mois. Le résultat principal a été obtenu à l'aide de l'échelle ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), l'évaluation la plus courante de la progression de la maladie dans les essais cliniques sur la SLA. Une analyse intermédiaire d'une étude de suivi ouverte a révélé que le traitement peut prolonger la survie d'environ 6,5 mois.

Avant d'accorder à l'AMX0035 une désignation d'examen prioritaire, la FDA avait initialement déclaré qu'Amylyx aurait besoin des résultats de la phase III pour déposer une demande d'autorisation de l'AMX0035. L'agence est ensuite revenue sur cette décision, autorisant la société à déposer une demande d'autorisation de mise sur le marché (NDA) sur la base des données CENTAUR. Néanmoins, l'essai de phase III PHOENIX (NCT05021536) portant sur l'AMX0035 dans la SLA est toujours en cours et compte 600 patients ; sa date d'achèvement est prévue pour novembre 2023.

L'AMX0035 est une combinaison de petites molécules, l'acide tauroursodéoxycholique (TUDCA) et le phénylbutyrate de sodium. Il est conçu pour protéger les cellules nerveuses des lésions en ciblant le réticulum endoplasmique et la neurodégénérescence liée aux mitochondries dans la SLA. Le 4 janvierdernier, la société a annoncé qu'elle avait soumis une demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) à l'EMA.

HEALEY se distingue par ses données de rechercheL'essai de phase II/III HEALEY ALS (NCT04297683) teste plusieurs traitements de la SLA dans le cadre d'une plateforme d'essai unique. Les résultats attendus de HEALEY concernent le verdiperstat de Biohaven Pharmaceuticals, le CNMAU-8 de Clene Nanomedicine et la pridopidine de Prilenia Therapeutics. Le critère principal de l'essai est la modification de l'ALSFRS-R sur 24 semaines, les critères secondaires étant la survie et les mesures de la force musculaire et de la fonction respiratoire.

Le verdiperstat de Biohaven est un inhibiteur de l'enzyme myéloperoxydase (MPO) pouvant réduire l'activation microgliale et la neuroinflammation dans la SLA. Les résultats de la phase II/III de l’étude de cohorte HEALEY (NCT04436510), portant sur 167 patients, sont attendus pour la mi-2022. Le verdiperstat est également en cours de développement pour l'atrophie multisystématisée (AMS).

Le CNM-Au8 de Clene, une suspension de nanocristaux d'or aux effets remyélinisants et neuroprotecteurs, est en cours de développement pour la SLA, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaques. Les résultats de la phase II/III de l'étude de cohorte CNM-Au8 (NCT04414345) de HEALEY, portant sur 161 patients, sont attendus au premier semestre 2022. L'essai de phase II RESCUE-ALS (45 patients) du CNM-Au8 ( NCT04098406) n'a pas atteint le critère d'évaluation principal du MUNIX, une évaluation globale du dysfonctionnement moteur et de la progression de la maladie dans la SLA.

La pridopidine de Prilenia est un agoniste du récepteur S1R conçu pour améliorer la neuroprotection et la neuroplasticité. C'est également un antagoniste des récepteurs D2 de la dopamine, qui stabilise l'activité psychomotrice. Les résultats de l'étude de cohorte HEALY ALS (NCT04615923), portant sur 160 patients, sont attendus au troisième trimestre 2022. Le médicament fait également l'objet d'un essai de phase III sur 480 patients (NCT04556656) dans le traitement de la maladie de Huntington.

Wave et Eledon anticipent les premières données

Quelques actifs font l'objet d'essais de phase précoce et les résultats sont attendus cette année. Wave Life Sciences recrute actuellement 42 patients pour un essai de phase I/II (NCT04931862) du WVE-004 chez des patients atteints de SLA ou de démence frontotemporale associée au gène C9orf72. Le WVE-004 est un échangeur de nucléotide guanine inhibiteur de C9orf72, la cause génétique la plus courante de la SLA, qui représente environ 12 % des cas.

Le critère principal de l'essai est l'incidence des effets indésirables, les critères secondaires mesurant la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du WVE-004. Wave précise que des données cliniques sont attendues en 2022, lesquelles permettront de décider des prochaines étapes de développement.

Parallèlement, l'anticorps monoclonal (mAb) AT-1501 d'Eledon Pharmaceuticals fait l'objet d'un essai ouvert de phase IIa sur 52 patients atteints de SLA (NCT04322149). L'anticorps monoclonal bloque le ligand CD40L, ce qui pourrait améliorer la fonction musculaire et ralentir la progression de la maladie.

Eledon indique que les premiers résultats de cette étude centrée sur la sécurité seront connus en 2022. L'AT-1501 a été désigné par la FDA comme médicament orphelin, et a fait l'objet d'un précédent essai de phase I, à dose unique croissante, qui a démontré que le médicament était sûr et bien toléré.

Calendrier indicatif SLA

Traduction : Julia Cras

Source : Essais Cliniques Arena