Le TDP-43 est plus susceptible de s'agglutiner s'il ne peut pas former de complexes à deux protéines

Une étude sur la SLA révèle la présence d'agrégats toxiques chez environ 97 % des patients

Selon une étude, lorsque la protéine TDP-43 est moins capable de former des complexes à deux protéines appelés dimères, elle semble plus susceptible de former les agrégats toxiques observés dans la SLA.

Comme ces amas sont présents dans environ 97% des cas de SLA, une meilleure compréhension des mécanismes conduisant aux agrégats de la protéine TDP-43 pourrait aider à développer des thérapies pour la plupart des patients.

"Le maintien de l'équilibre de ces protéines pathogènes pourrait représenter une cible thérapeutique commune pour les maladies neurodégénératives", écrivent les chercheurs.

L'étude, intitulée "La monomérisation de TDP-43 est un facteur déterminant pour l'induction de la pathologie TDP-43 dans la sclérose latérale amyotrophique", a été publiée dans Science Advances.

Recherche sur l'agrégation du TDP-43 dans les cellules nerveuses des patients atteints de SLA

L'une des principales caractéristiques moléculaires de la SLA est la présence d'agrégats anormaux de la protéine TDP-43 dans les cellules nerveuses. Cette protéine se trouve normalement dans le noyau - le compartiment cellulaire qui abrite l'ADN - mais dans pratiquement tous les cas de SLA, la protéine forme plutôt des agrégats en dehors du noyau.

On pense que les amas de TDP-43 perturbent le fonctionnement normal des nerfs et contribuent à l'évolution de la maladie. Toutefois, on ne sait pas encore exactement comment ces amas se forment.

Dans des circonstances normales, la protéine TDP-43 se trouve dans deux états dans les cellules nerveuses. Soit la protéine existe en tant que monomère contenant une seule protéine TDP-43, soit la protéine existe en tant que dimère où deux des protéines sont attachées l'une à l'autre.

Les scientifiques ont cherché à savoir si les changements dans l'état monomère/dimère de la TDP-43 sont perturbés dans la SLA et si ces changements peuvent jouer un rôle dans l'agglutination anormale de la protéine.

Ils ont d'abord effectué des tests sur des tissus nerveux prélevés sur des personnes atteintes de SLA sporadique. Les résultats ont montré que ces tissus contenaient plus de monomères de TDP-43, et donc moins de dimères, que ce que l'on observe normalement chez les personnes non atteintes de la maladie.

Une plus grande quantité de TDP-43 à l'état de monomère pourrait contribuer à déclencher les changements moléculaires liés à la SLA, d'après les résultats. Pour tester cette idée, les chercheurs ont créé des cellules nerveuses hébergeant une version modifiée de la protéine TDP-43, incapable de former des dimères, de sorte qu'elle n'existe qu'à l'état de monomère, à moins qu'elle ne forme des amas.

Des expériences menées dans ces cellules ont montré que, lorsque la TDP-43 n'est présente que sous forme de monomère, elle est plus susceptible de se déplacer hors du noyau vers le cytoplasme et de s'agglutiner.

L'absence d'équilibre entre les monomères et les dimères de TDP-43 pourrait survenir à un stade précoce de la SLA

D'autres expériences ont révélé des indices sur les processus biochimiques qui sous-tendent ces changements. Les chercheurs ont découvert que les dérèglements de la transcription - le processus initial par lequel une cellule "lit" un gène - peuvent conduire à une plus grande quantité de TDP-43 sous forme de monomère. Le mouvement de TDP-43 du noyau cellulaire vers le cytoplasme a également été régulé par une autre protéine appelée Nxf1.

La monomérisation du TDP-43 a induit sa mauvaise localisation cytoplasmique de manière dépendante de Nxf1, ainsi que l'agrégation du TDP-43, qui est une caractéristique pathologique de la SLA", écrivent les scientifiques.

Ces résultats "peuvent être importants pour les futures recherches sur les événements pathogènes précoces liés au TDP-43 et pour la recherche de marqueurs diagnostiques précoces", ajoutent-ils.

"Notre étude a montré que la rupture de l'équilibre monomère-dimère de TDP-43 pourrait être un changement relativement précoce, suivi d'une mauvaise localisation cytoplasmique de TDP-43 monomère, conduisant à la séquestration de TDP-43 normal dans des agrégats", ont conclu les scientifiques. "Nous supposons que ce cercle vicieux peut exacerber la pathologie de la TDP-43.

Traduction: Gerda Eynatten-Bové
                                                                                                                          
Source: ALS News Today