Samenvatting

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een verwoestende en ongeneeslijke neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door het progressieve verlies van bovenste en onderste motorneuronen. ALS leidt tot de dood, meestal binnen 2 tot 5 jaar na de diagnose. Riluzole, het enige geneesmiddel dat momenteel in Europa is goedgekeurd voor de behandeling van deze ziekte, levert maar mager resultaat en kan de levensverwachting van de patiënt slechts met gemiddeld drie maanden velengen. Recente vooruitgang van de kennis van causale of ziekteveranderende genetische varianten en de voortschrijdende ontwikkeling van strategieën voor gentherapie bieden interessante nieuwe therapeutische pistes om ALS het hoofd te kunnen bieden. Bovendien is de goedkeuring van het gebruik van een adeno-geassocieerd virus (AAV)-vector om functionele kopieën van het SMN1-gen af te leveren voor de behandeling van spinale musculaire atrofie een belangrijke therapeutische doorbraak en illustreert het welk groot potentieel schuil gaat in genvervangingstherapieën voor de behandeling van motorneuronziektes. In onderstaand overzicht beschrijven we het huidige aanbod van gentherapieën voor ALS, met aandacht voor de resultaten en de cruciale uitdagingen. In het bijzonder belichten we de nieuwe mogelijkheden voor gensubstitutietherapie in subgroepen van mensen met ALS, en gaan we dieper in op loss of function mutaties waarvan bekend is dat ze bijdragen aan de pathofysiologie van ALS en nieuwe therapeutische targets kunnen vormen voor gensubstitutietherapieën.

Kernpunten

• Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een dodelijke neurodegeneratieve ziekte waarvoor momenteel geen doeltreffende ziekteverbeterende therapie beschikbaar is. Er zijn echter nieuwe aanwijzingen dat gentherapie een veelbelovende nog te exploreren therapeutische piste kan zijn voor de behandeling van deze ziekte.

• Gentherapieën kunnen worden ingedeeld in drie categorieën – therapie die de genexpressie uitdooft (gene silencing), genbewerkingstherapie (gene-editing therapy) en gen-vervangingstherapie (gene replacement therapy), afhankelijk van de vraag of het doel is de concentraties van afwijkende gemuteerde eiwitten te verlagen, wijzigingen in het genoom aan te brengen of functionele kopieën te leveren die een disfunctioneel gen moeten vervangen.

• Adeno-geassocieerde virussen (AAV’s) worden beschouwd als het voertuig bij uitstek voor het overbrengen van genetisch materiaal. AAV9 is bijzonder geschikt voor neurologische toepassingen, omdat het door de bloed-hersenbarrière kan dringen en zijn lading doeltreffend kan afleveren bij zowel delende als niet-delende cellen.

• Uitdagingen die de klinische toepassing van gentherapie bij ALS belemmeren, zijn onder meer de multifactoriële en oligogene aard van de ziekte en het probleem om efficiënt en gelijktijdig zowel motoneuronen als gliale cellen als target aan te pakken. Niettemin lopen er momenteel enkele preklinische en klinische studies waarin gentherapiestrategieën worden getest voor deze ziekte, die voornamelijk gericht zijn op het uitschakelen van toxische genmutaties.

• Uit steeds meer in vitro en in vivo gegevens blijkt dat functieverlies het mechanisme is dat ten grondslag ligt aan de effecten van mutaties in vijf ALS-geassocieerde genen (TBK1, OPTN, NEK1, FIG4 en ANG). Het herstellen van de functies van deze genen door middel van vervangingsstrategieën zou wel eens tot beloftevolle therapeutische resutlaten kunnen leiden voor de ziekte.

• In de toekomst zullen gepersonaliseerde benaderingen kunnen worden overwogen waarbij door de precisiegeneeskunde zal worden gefocust op de specifieke pathofysiologische mechanismen die een rol spelen in elke individuele ALS-patiënt.
   

Vertaling: Petra Ghysens
Bron: Nature Reviews Neurology
 

Samenvatting

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een verwoestende en ongeneeslijke neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door het progressieve verlies van bovenste en onderste motorneuronen. ALS leidt tot de dood, meestal binnen 2 tot 5 jaar na de diagnose. Riluzole, het enige geneesmiddel dat momenteel in Europa is goedgekeurd voor de behandeling van deze ziekte, levert maar mager resultaat en kan de levensverwachting van de patiënt slechts met gemiddeld drie maanden velengen. Recente vooruitgang van de kennis van causale of ziekteveranderende genetische varianten en de voortschrijdende ontwikkeling van strategieën voor gentherapie bieden interessante nieuwe therapeutische pistes om ALS het hoofd te kunnen bieden. Bovendien is de goedkeuring van het gebruik van een adeno-geassocieerd virus (AAV)-vector om functionele kopieën van het SMN1-gen af te leveren voor de behandeling van spinale musculaire atrofie een belangrijke therapeutische doorbraak en illustreert het welk groot potentieel schuil gaat in genvervangingstherapieën voor de behandeling van motorneuronziektes. In onderstaand overzicht beschrijven we het huidige aanbod van gentherapieën voor ALS, met aandacht voor de resultaten en de cruciale uitdagingen. In het bijzonder belichten we de nieuwe mogelijkheden voor gensubstitutietherapie in subgroepen van mensen met ALS, en gaan we dieper in op loss of function mutaties waarvan bekend is dat ze bijdragen aan de pathofysiologie van ALS en nieuwe therapeutische targets kunnen vormen voor gensubstitutietherapieën.

Kernpunten

• Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een dodelijke neurodegeneratieve ziekte waarvoor momenteel geen doeltreffende ziekteverbeterende therapie beschikbaar is. Er zijn echter nieuwe aanwijzingen dat gentherapie een veelbelovende nog te exploreren therapeutische piste kan zijn voor de behandeling van deze ziekte.

• Gentherapieën kunnen worden ingedeeld in drie categorieën – therapie die de genexpressie uitdooft (gene silencing), genbewerkingstherapie (gene-editing therapy) en gen-vervangingstherapie (gene replacement therapy), afhankelijk van de vraag of het doel is de concentraties van afwijkende gemuteerde eiwitten te verlagen, wijzigingen in het genoom aan te brengen of functionele kopieën te leveren die een disfunctioneel gen moeten vervangen.

• Adeno-geassocieerde virussen (AAV’s) worden beschouwd als het voertuig bij uitstek voor het overbrengen van genetisch materiaal. AAV9 is bijzonder geschikt voor neurologische toepassingen, omdat het door de bloed-hersenbarrière kan dringen en zijn lading doeltreffend kan afleveren bij zowel delende als niet-delende cellen.

• Uitdagingen die de klinische toepassing van gentherapie bij ALS belemmeren, zijn onder meer de multifactoriële en oligogene aard van de ziekte en het probleem om efficiënt en gelijktijdig zowel motoneuronen als gliale cellen als target aan te pakken. Niettemin lopen er momenteel enkele preklinische en klinische studies waarin gentherapiestrategieën worden getest voor deze ziekte, die voornamelijk gericht zijn op het uitschakelen van toxische genmutaties.

• Uit steeds meer in vitro en in vivo gegevens blijkt dat functieverlies het mechanisme is dat ten grondslag ligt aan de effecten van mutaties in vijf ALS-geassocieerde genen (TBK1, OPTN, NEK1, FIG4 en ANG). Het herstellen van de functies van deze genen door middel van vervangingsstrategieën zou wel eens tot beloftevolle therapeutische resutlaten kunnen leiden voor de ziekte.

• In de toekomst zullen gepersonaliseerde benaderingen kunnen worden overwogen waarbij door de precisiegeneeskunde zal worden gefocust op de specifieke pathofysiologische mechanismen die een rol spelen in elke individuele ALS-patiënt.
   

Vertaling: Petra Ghysens
Bron: Nature Reviews Neurology