Samenvatting:

Een baanbrekende studie heeft aangetoond dat ALS een auto-immuunziekte zou kunnen zijn. Onderzoekers ontdekten dat CD4+ T cellen de neuron gerelateerde eiwitten aanvallen, wat de snelle progressie van de ziekte bevordert. Cruciaal is dat patiënten met méér ontstekingsremmende T-cellen merkbaar langer leefden, wat wijst op een beschermende immuunrespons. Deze bevindingen zetten ALS niet alleen in een nieuw kader, maar wijzen ook op mogelijk nieuwe behandelstrategieën die zich richten op het immuunsysteem.

Kernfeiten

• Auto-immuun koppeling: ALS-patiënten vertonen CD4+ T-cellen die neuronale eiwitten aanvallen, een kenmerk van auto-immuniteit.
• Twee Patiëntgroepen: Sommige patiënten hadden meer beschermende T-cellen, wat in verhouding stond met een langere overleving.
• Therapeutisch Potentieel: Het moduleren van het T-cel-evenwicht zou de vooruitgang van de ziekte kunnen vertragen en tot nieuwe behandelingen kunnen leiden.

In de Verenigde Staten wordt jaarlijks bij ongeveer 5.000 mensen Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) vastgesteld. Ongeveer de helft van de patiënten sterft binnen 14 tot 18 maanden na de diagnose, meestal als gevolg van ademhalingsfalen. De exacte oorzaak van ALS is lange tijd onbekend gebleven.

Nu hebben wetenschappers van het La Jolla Institute for Immunology (LJI) en het Columbia University Irving Medical Center bewijs gevonden dat ALS een auto-immuunziekte zou kunnen zijn. De onderzoekers ontdekten dat ontstekingsbevorderende immuuncellen, de zogenaamde CD4+ T-cellen, zich bij ALS-patiënten ten onrechte richten op bepaalde eiwitten die deel uitmaken van het zenuwstelsel.

“Dit is de eerste studie die duidelijk aantoont dat er bij mensen met ALS sprake is van een auto-immuunreactie die zich richt op specifieke met de ziekte geassocieerde eiwitten,” zegt LJI Professor Alessandro Sette, Dr.Biol.Sci., die de studie mede leidde met Professor David Sulzer, Ph.D., van het Columbia University Irving Medical Center.

De onderzoekers stelden vast dat mensen met ALS grote aantallen CD4+ T-cellen aanmaken die gericht zijn op een specifiek eiwit (genaamd C9orf72), dat tot uiting komt in de neuronen. Dit soort ‘zelfaanval’ is het bepalende kenmerk van een auto-immuunziekte.

“Er is een auto-immuun component bij ALS, en deze studie geeft ons aanwijzingen waarom de ziekte zo snel verloopt” zegt Sulzer. “Dit onderzoek biedt ons ook een mogelijke richting voor de behandeling van deze ziekte.”

De nieuwe studie werd recent gepubliceerd in het tijdschrift Nature.

Wetenschappers ontdekken twee patiëntgroepen—met verschillende overlevingstijden

Hoewel ALS meestal snel verloopt, leeft ongeveer tien procent van de patiënten tien jaar of langer met de ziekte. Baseballspeler Lou Gehrig overleed slechts twee jaar na zijn ALS-diagnose. De natuurkundige Stephen Hawking, Ph.D., leefde daarentegen 55 jaar na zijn diagnose.

Wetenschappers weten niet zeker wat dit verschil veroorzaakt. Onderzoekers hebben bepaalde genetische en omgevingsfactoren gekoppeld aan verschillende ALS-“subtypen”, maar we hebben geen verklaring voor de verschillende overlevingskansen bij de meerderheid van de patiënten.

De nieuwe studie suggereert dat het immuunsysteem een grote rol speelt in de overlevingskans van patiënten.

Door de T-celreacties bij ALS-patiënten te onderzoeken, vonden de onderzoekers tot hun verbazing twee verschillende patiëntgroepen. Eén groep had een kortere voorspelde overlevingskans. Hun ontstekingsbevorderende CD4+ T-cellen waren snel met het vrijgeven van ontstekingsmediatoren zodra ze de C9orf72-eiwitten herkenden.

De tweede patiëntgroep bezat ook schadelijke ontstekingsbevorderende CD4+ T-cellen, maar ze bezaten ook een hoger aantal andere T-cellen: ontstekingsremmende CD4+ T-cellen. Deze tweede groep had ook een beduidend langer verwachte overlevingskans.

Ontstekingsremmende CD4+ T-cellen zijn belangrijk omdat ze de ziekte kunnen reguleren. Wanneer het immuunsysteem bijvoorbeeld een virale infectie bestrijdt, produceert het ontstekingsbevorderende T-cellen om de aangetaste cellen te elimineren. Zodra het immuunsysteem het virus heeft bestrijdt, komen de ontstekingsremmende CD4+ T-cellen tussenbeide om te voorkomen dat overijverige T-cellen gezond weefsel zouden beschadigen.

De wetenschappers hadden niet verwacht dit proces ook bij ALS-patiënten waar te nemen. Het nieuwe onderzoek suggereert nu dat CD4+ T-cellen schadelijke auto-immuunreacties kunnen verminderen en de ontwikkeling van ALS kan vertragen.

“Deze beschermende T-celreactie is het sterkst bij mensen met een langere voorspelde overlevingskans,” zegt Emil Johansson, Ph.D. van het Sette Lab.

Volgende stappen in het ALS-onderzoek

Toekomstige ALS-therapieën zouden de beschermende CD4+ T-celreacties kunnen stimuleren en de schadelijke ontsteking kunnen terugdringen, zegt Tanner Michaelis, onderzoekstechnicus bij het LJI en eerste auteur van de studie.

“Nu we het specifieke doelwit voor deze immuuncellen kennen, kunnen we hopelijk effectievere therapieën voor ALS ontwikkelen,” zegt Michaelis.

“Deze aanpak zou ook toepasbaar kunnen zijn voor andere aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington en de ziekte van Alzheimer,” voegt Sette toe.

Het nieuwe onderzoek is zelfs de nieuwste doorbraak in het groeiende veld van de neuro-immunologie. Recente bevindingen van het Sette Lab hebben ook verbanden aangetoond tussen auto-immuniteit en de ziekte van Parkinson, een andere ziekte die wordt gekenmerkt door het afsterven van neuronen.

“Er zijn verschillende neurodegeneratieve ziekten waarbij we nu duidelijk bewijs hebben van de betrokkenheid van immuuncellen,” zegt Sette. “Dit blijkt eerder een regel dan een uitzondering te zijn bij neurodegeneratieve ziekten.”

Vertaling: Sophie Leclercq

Bron: La Jolla Institute