12 januari 2026

Motorneuronen hangen af van lokale eiwitproductie in hun axonen om hun langeafstandsverbindingen met de spieren in stand te houden. Op basis van geavanceerde ruimtelijke transcriptomica hebben wetenschappers van het VIB–KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek bij volwassen muizen de afzonderlijke genexpressie in de neuronale cellichamen en de axonen geanalyseerd. Ze stelden vast dat de axonen in verrassend hoge mate voorzien waren van de moleculaire machinerie die nodig is om eiwitten aan te maken.

In ALS-modellen die drager zijn van ziekteveroorzakende mutaties in het RNA-bindende eiwit FUS, bleek dit lokale systeem voor de aanmaak van eiwitten ernstig ontregeld. De onderzoekers kwamen tot de vaststelling dat de boosdoener Eif5a heet, een omzettingseiwit dat een zogeheten hypusinatieproces – een scheikundige wijziging – moet ondergaan om naar behoren te functioneren. In muterende neuronen ontbrak de actieve vorm van Eif5a in de axonen, zodat de lokale eiwitsynthese gereduceerd was.

Een potentiële therapeutische rol voor spermidine

“We toonden aan dat de lokale omzetting afhangt van de eiwitniveaus van Dohh, een enzym dat onontbeerlijk is voor Eif5a-hypusinatie”, zegt dr. Diana Piol (VIB-KU Leuven, momenteel verbonden aan de Universiteit van Padua), de hoofdauteur van de studie, “Toen we axonen voorzagen van spermidine, een natuurlijke molecule die vereist is voor deze wijziging, bleek de Eif5a-activiteit hersteld. Dit verbeterde op zijn beurt de lokale eiwitproductie en zorgde voor meer neuronale activiteit.”

“De manklopende eiwitproductie begint lokaal in de axonen, lang voordat de neuronen als dusdanig aftakelen”, zegt senior auteur prof. Sandrine Da Cruz (VIB–KU Leuven). “Door de eiwitsynthese in axonen te herstellen, konden we schade die veroorzaakt was door ALS beperken in een aantal modellen van die ziekte. Deze ontdekking was mogelijk door ons pionierswerk met ruimtelijke transcriptomica, waarmee we de genexpressie in neuronale subcellulaire compartimenten in kaart brachten. Dit vestigt de aandacht op de cruciale rol van distale axonale homeostase als een veelbelovend therapeutisch doelwit.”

Een spermidinebehandeling reduceerde de toxiciteit ook in fruitvliegmodellen van ALS die verband houden met FUS en TDP-43. Met andere woorden, dit traject kan relevant zijn voor meerdere vormen van de ziekte.

Hoewel een pasklare behandeling nog toekomstmuziek is, blijkt uit deze bevindingen dat Eif5a-hypusinatie een veelbelovend therapeutisch doelwit vormt  en dat een ruimtelijke analyse vroegtijdige compartiment-specifieke mechanismen van neurodegenratieve ziekten kan blootleggen.

Transversale doorsnede van volwassen ruggenmerg dat werd blootgesteld aan  immunofluorescentie in combinatie met meervoudige FISH-technologie die wordt toegepast op een enkele molecule. Elke stip vertegenwoordigt een individueel mRNA-doelwit.

Publicatie

Piol D. et al. Axonal Eif5a hypusination controls local translation and mitigates defects in FUS-ALS. Nature Neuroscience, 2025

Vertaling: Bart De Becker

Bron: VIB