12. Januar 2026

Bestandteilproteine

Motoneuronen sind auf die lokale Produktion von Proteinen in ihren Axonen angewiesen, um ihre Verbindungen zu den Muskeln über größere Entfernungen aufrechtzuerhalten. Mithilfe fortschrittlicher räumlicher Transkriptomik-Techniken analysierten Wissenschaftler des VIB–KU Leuven Zentrums für Hirn- und Krankheitsforschung die Genexpression in den Zellkörpern und Axonen von Neuronen adulter Mäuse. Sie entdeckten, dass die Axone überraschend hohe Konzentrationen der für die Proteinsynthese notwendigen molekularen Mechanismen enthalten.

In ALS-Modellen mit pathogenen Mutationen im RNA-bindenden FUS-Protein war dieses lokale Proteinproduktionssystem stark gestört. Forscher identifizierten das Protein Eif5a als Ursache des Problems. Dieses für die Translation essentielle Protein benötigt eine chemische Modifikation namens Hypusinierung , um korrekt zu funktionieren. In den mutierten Neuronen fehlte die aktive Form von Eif5a spezifisch in den Axonen, was zu einer reduzierten lokalen Proteinsynthese führte.

Eine mögliche therapeutische Rolle für Spermidin

„Wir haben gezeigt, dass die lokale Translation von der Konzentration des Dohh -Proteins abhängt , einem Enzym, das für die Hypusinierung von Eif5a essenziell ist “, erklärt Dr. Diana Piol (VIB-KU Leuven, derzeit an der Universität Padua), Erstautorin der Studie. „Durch die Zufuhr von Spermidin, einem natürlichen Molekül, das für diese Modifikation notwendig ist, konnten die Axone die Eif5a-Aktivität wiederherstellen. Dies führte zu einer verbesserten lokalen Proteinproduktion, einer Stärkung der axonalen Struktur und einer stimulierten neuronalen Aktivität.“

„Diese Anomalien in der Proteinproduktion beginnen lokal in den Axonen, lange vor der neuronalen Degeneration“, erklärt Professorin Sandrine Da Cruz (VIB–KU Leuven), Erstautorin der Studie. „Durch die Wiederherstellung der Proteinsynthese in den Axonen konnten wir krankheitsbedingte Läsionen in verschiedenen ALS-Modellen reduzieren. Diese Entdeckung wurde durch die neuartige Anwendung der räumlichen Transkriptomik ermöglicht, mit der die Genexpression innerhalb neuronaler subzellulärer Kompartimente kartiert werden konnte. Dies unterstreicht die entscheidende Rolle der distalen Axonhomöostase als vielversprechendes therapeutisches Ziel.“

Die Behandlung mit Spermidin reduzierte auch die Toxizität in Drosophila-Modellen der ALS, die sowohl mit FUS als auch mit TDP-43 in Verbindung stehen, was darauf hindeutet, dass dieser Signalweg für mehrere Formen der Krankheit relevant sein könnte.

Obwohl diese Ergebnisse noch nicht direkt zu einer Behandlung führen, identifizieren sie die Hypusinierung von Eif5a als vielversprechendes therapeutisches Ziel und zeigen, wie die räumliche Analyse frühe und kompartimentspezifische Mechanismen bei neurodegenerativen Erkrankungen aufdecken kann.

Querschnitt des Rückenmarks eines Erwachsenen, der einer Immunfluoreszenz-Untersuchung in Kombination mit der FISH-Technologie für mehrere Einzelmoleküle unterzogen wurde, wobei jeder Punkt ein einzelnes mRNA-Ziel anzeigt.

Veröffentlichung

Piol D. et al. Axonal Eif5a hypusination controls local translation and mitigates defects in FUS-ALS. Nature Neuroscience, 2025

Übersetzung: Eric Kisbulck

Quelle: VIB