Die Vererbung von ALS
Bei etwa 10 % der Menschen mit ALS tritt die Krankheit in der Familie auf. Man spricht dann von familiärer ALS (fALS). Bei diesen Patienten ist von Anfang an klar, dass die Krankheit vererbt wird und dass ein Risiko besteht, dass nahe Verwandte die Krankheit ebenfalls geerbt haben.
Die meisten Menschen mit ALS (ca. 90 %) haben die sporadische oder nicht familiäre Form (genannt sALS). Die anderen Mitglieder ihrer Familie haben keine ALS.
Vererbung von fALS
ALS wird durch einen Defekt in einem Erbfaktor (dem Gen) verursacht, der als Mutation bezeichnet wird. Ein solcher Defekt in einem ALS-Gen kann theoretisch auf verschiedene Weise vererbt werden, in der Praxis handelt es sich jedoch meist um eine „dominante“ Vererbung. Das bedeutet, dass jedes Kind einer betroffenen Person eine 50:50-Chance hat, das mutierte Gen zu erben und somit zum „Träger“ der Mutation zu werden. Personen, die „Träger“ einer fALS-Mutation sind, erkranken mit ziemlicher Sicherheit an der Krankheit. Das Alter, in dem die Krankheit ausbricht, ist jedoch sehr unterschiedlich. Im Durchschnitt liegt es zwischen 50 und 60 Jahren, aber bei manchen bricht sie schon vor dem 30. Lebensjahr aus, bei anderen erst nach dem 80.
In den letzten Jahren hat sich das Wissen über die Vererbung von ALS erheblich verbessert. Es wurden mehrere Gene entdeckt, die für die Krankheit verantwortlich sind. Derzeit wird der Defekt des ursächlichen Gens bei f ALS-Patienten in etwa 80 % der Familien gefunden. Die häufigsten Ursachen sind Mutationen der Superoxiddismutase 1 (SOD1), des DNA-Bindungsproteins TAR 43 (TARDBP oder TDP-43), des RNA-Bindungsproteins Fused in sarcoma (FUS) und des offenen Leserahmens 72 auf Chromosom 9 (C9orf72).
Mutationen im SOD1-Gen sind für ca. 20 % der Familien mit fALS verantwortlich; Mutationen im C9orf72-Gen für ca. 50 %; Mutationen im TARDBP-Gen für ca. 6 % und Mutationen im FUS-Gen für ca. 3 %. Alle diese Mutationen werden dominant vererbt. Bei den Mutationen von SOD1, TARDBP und FUS handelt es sich um Punktmutationen, bei denen die Veränderung einer Base des genetischen Codes zur Veränderung einer Aminosäure in dem Protein führt, das aus diesem Code gebildet wird. Wie genau diese leicht veränderten Proteine (sie werden als mutierte Proteine bezeichnet) zum selektiven Tod von Motoneuronen führen, und das sogar im Erwachsenenalter, ist ein Bereich, der intensiv erforscht wird. Die häufigste Hypothese ist, dass die mutierten Proteine neue toxische Eigenschaften annehmen und dazu neigen, sich im Motoneuron zu verklumpen und auszufallen. FUS und TDP-43 spielen auch eine sehr wichtige Rolle im Zellkern und die Verklumpung bedeutet, dass sie ihre Funktionen nicht mehr richtig erfüllen können.
C9orf72 beinhaltet eine andere Art von Mutation, nämlich eine „Wiederholungs-Expansion“. Das Erbmaterial enthält an bestimmten Stellen eine Reihe von Wiederholungen einer kurzen „Kette“ von kodierten Buchstaben. Im Fall von C9orf72 handelt es sich um eine Wiederholung von GGGGCC am Anfang des C9orf72-Gens, ein Stück, das nicht auf das Protein übertragen wird. Gesunde Individuen besitzen einige Wiederholungen dieses „Repeats“. Wenn die Länge dieser Wiederholung zunimmt, führt sie zu ALS. Außerdem kann es auch zu frontotemporaler Demenz führen, einer neurodegenerativen Erkrankung, die mit ALS verwandt ist. Die Funktion des Gens C9orf72 ist noch unbekannt. Es ist auch nicht bekannt, wie die Erhöhung der Länge der GGGGCC-Wiederholungen zu ALS führt. Einerseits kann die Mutation die Bildung des normalen Proteins C9orf72 stören. Andererseits kann die Wiederholung in der Boten-RNA zur Bildung von RNA-Herden führen und sogar in abnormale Proteine übersetzt werden, die aus einer Wiederholung von zwei Aminosäuren bestehen.
In den letzten Jahren wurden mehrere andere ALS-Gene entdeckt. In jedem Fall treten diese nur bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten auf. Hier einige Beispiele: OPTN, TBK1, UBQLN2, VCP, SETX, VAPB, ANG, CHMP2B, alsin, PFN1, SPG11, TUBA4A.
In Familien, in denen bei betroffenen Personen ursächliche Mutationen festgestellt wurden, können wir bei nicht betroffenen Personen nach einem möglichen Trägerstatus suchen. Dies wird als präklinische Erkennung bezeichnet und erfolgt nur unter strenger Überwachung der Personen, die getestet werden wollen. Wenn der Trägerstatus bestätigt wird, ist eine angepasste Beratung möglich (dies wird als genetische Beratung bezeichnet), um zu verhindern, dass der Trägerstatus an die nächste Generation weitergegeben wird.
Die durch Mutationen in SOD1, C9orf72, TARDBP oder FUS verursachte Krankheit ist sehr variabel: Das Alter des Auftretens, die Art der Beeinträchtigung und die Schwere oder Aggressivität der Krankheit (Dauer der Krankheit) variieren stark zwischen Familien mit unterschiedlichen Mutationen, aber auch zwischen Familienmitgliedern, die alle die gleiche Mutation haben. Das bedeutet also, dass es andere, höchstwahrscheinlich ebenfalls vererbte Faktoren gibt, die die Art und Weise, wie die Motoneuron-Degeneration auftritt, „verändern“. Es ist sehr wichtig, diese zu identifizieren. Studien, die in Skandinavien an Patienten mit Mutationen im SOD1-Gen durchgeführt wurden, zeigen, dass diese modifizierenden Faktoren den Ausbruch der Krankheit vollständig unterdrücken können.
So kennen wir in etwa 20 % der Familien mit fALS das verantwortliche Gen nicht, und es können keine präklinischen Tests durchgeführt werden. Schließlich bedeutet ein negativer Test auf SOD1, C9orf72, TARDBP und FUS nichts, da die betroffenen Patienten ebenfalls einen negativen Test haben, aber immer noch Träger eines unidentifizierten ALS-Gens sind. In diesen Familien müssen wir uns mit der Berechnung des Risikos einer von zwei Personen begnügen.
Vererbung von sALS
Unerwarteterweise stellt sich bei einer kleinen Minderheit der ALS-Patienten schließlich heraus, dass sie an fALS erkrankt sind. Wir wissen das, weil sich herausgestellt hat, dass einige dieser sogenannten ALS-Patienten Mutationen in den Genen SOD1, C9orf72, TARDBP oder FUS aufweisen. Insbesondere Mutationen im C9orf72-Gen werden manchmal bei ALS-Patienten gefunden, die keine ALS in der Familiengeschichte haben. Mögliche Gründe hierfür sind, dass der Elternteil, der den Gendefekt weitergegeben hat, gestorben ist, bevor die Krankheit bei ihm ausbrach, dass der biologische Vater nicht der rechtliche Vater ist, dass die Krankheit bei den Kindern in jungen Jahren ausbrach, noch bevor ein Elternteil Symptome entwickelte, oder dass bei einem der Kinder eine neue Mutation aufgetreten ist, die bei den Eltern nicht vorhanden war. All diese Gründe rechtfertigen die Durchführung eines Gentests auch bei ALS-Patienten, die keine Familienanamnese haben.
Erbfaktoren scheinen auch bei sALS eine Rolle zu spielen, allerdings nicht in der gleichen Weise wie bei fALS. Bei sALS wird vermutet, dass eine Reihe von Erbfaktoren zusammenwirken, damit eine Person die Krankheit entwickeln kann, möglicherweise in Verbindung mit einem oder mehreren Umweltfaktoren. Diese Erbfaktoren werden als Risikogene bezeichnet. Das Risiko, im Laufe des Lebens an ALS zu erkranken, wird auf 1/400 geschätzt. Risikogene können das Risiko, an ALS zu erkranken, erhöhen, führen aber nicht automatisch zur tatsächlichen Entwicklung der Krankheit. Es handelt sich also um die Vererbung einer Veranlagung. Dies wird als komplexe Vererbung bezeichnet.
Mit der Entwicklung besserer Tests zur Untersuchung des Erbmaterials (GWAS, Exom-Sequenzierung, Sequenzierung des gesamten Genoms) ist es möglich, solche Risiko-Gene zu identifizieren. In den letzten Jahren wurden bereits mehrere solcher Gene entdeckt: UNC13A, ATXN2, SQSTM1, NEK1, C21orf2.
Entscheidung
Man kann also zusammenfassen, dass die Vererbung von ALS sowohl einfach (bei familiären Fällen erbt man „die Krankheit“) als auch komplex (bei sporadischen Fällen mit „Prädisposition“) sein kann. Es sind noch viele weitere Untersuchungen notwendig, um Klarheit zu schaffen.
Letztendlich ist die Vererbung von fALS fast immer „dominant“, während das Risiko für die Kinder eines Patienten mit sALS nicht höher ist als das eines anderen.
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