29 mei 2026

De slaagkansen van Alzheimer-onderzoek in fasen II en III bedragen sinds 2003 een luttele 2%. In andere industrietakken zou men tien jaar geleden al de methodologie volledig overhoop hebben gehaald, maar de neurodegeneratieve branche zweert al twintig jaar bij vijf jaar aanslepend fase III-onderzoek en neemt de tegenvallende resultaten voor lief.

Volgens een commentaar in The Lancet is het mooi geweest. De auteurs pleiten voor wijdvertakte en in meerdere stadia verlopende (MAMS) platformstudies. Die vormen het enige structurele antwoord op de problemen die gepaard gaan met de ontwikkeling van neurodegeneratieve middelen — een gebied met een weerspannige biologie, een beperkt patiëntveld, een stevig prijskaartje en een hoge menselijke tol.

MAMS zijn echter geen wondermiddelen. Ze vormen vooralsnog een beetje een gok — op het vlak van infrastructuur, institutionele toewijding en de mate van regelgevende voorspelbaarheid.

Een kaartenhuis

Om het belang van platformstudies te onderkennen, moeten we de nadelen van traditioneel onderzoek onder ogen zien. Tussen 2004 en 2021 strandden 40 van de 97 Alzheimer-samenstellingen — 41% — in fase III. Bij ziektewijzigende substanties faalt 51%. En het gaat niet om nattevingerwerk, want veel van deze samenstellingen slorpen tien jaar ontwikkelingstijd, honderden miljoenen en duizenden deelnemersuren op — om uiteindelijk op een sisser uit te draaien.

Het basisprobleem is er één van sequentie. Eerst test men samenstelling A uit, wacht men op een resultaat, en besluit men pas dan of men samenstelling B gaat onderzoeken. Op die manier wordt de gedeelde infrastructuur — de patiëntregisters, het biomerkerkader en de sitenetwerken — geheel inefficiënt ingezet. Elke nieuwe sponsor bouwt zijn kaartenhuis en laat het na gedane zaken weer in elkaar klappen.

MAMS-platformen maken hier komaf mee. Meerdere behandelingsonderdelen ressorteren gelijktijdig onder één enkel meesterprotocol. Tussentijdse analyses — die plaatsgrijpen op gezette tijden en met vaste stopzettingsregels — maken het mogelijk dwaalsporen te verlaten en nieuwe paden in te slaan. Het controle-onderdeel is hetzelfde voor alle experimentele onderdelen, zodat minder placebopatiënten vereist zijn. Het platform blijft ook bestaan. De infrastructuur bouwt waarde op in plaats abrupt af te breken.

Momenteel is het meest significante voorbeeld hiervan het MND-SMART-onderzoek naar ALS. Het betrof een daadwerkelijk flexibel platform — al leverde geen van beide aanvankelijk onderzochte middelen voordelen op. Volgens velen een mislukking, maar dat pakte anders uit omdat een gedeeld controle-onderdeel en flexibele regels werden geschapen — en omdat de infrastructuur eenvoudig andere kandidaat-middelen bleef onderzoeken. In de sequentiële wereld zouden beide negatieve resultaten een goede tien jaar, twee aparte studies en aparte sites hebben gekost.

Het probleem van de regelgevende leemte

Het enthousiasme voor het platformidee wordt echter serieus getemperd door het feit dat de regelgevende instanties niet helemaal mee zijn.

Op 21 december 2023 publiceerde het FDA zijn kladversie van de richtlijnen voor de Meesterprotocollen voor de Ontwikkeling van Geneesmiddelen en Biologische Producten. Dit document heeft zeker zijn waarde — het erkent de legitimiteit van gerandomiseerd platformonderzoek, behandelt de statistische problemen met de controle over fouten van het type I, en verstrekt aanbevelingen omtrent het ontwerp en de analyse van onderzoek. Het blijft echter slechts een kladversie en dat schept specifieke operationele problemen voor de sponsors: het blijft een richtlijn die de broodnodige voorspelbaarheid ontbeert.

MAMS-platformonderzoek naar Alzheimer heeft van de regelgever vooraf bepaalde regels nodig voor het opzetten van nieuwe onderdelen — die soms jaren na de eerste toewijzing als experimenteel middel worden toegevoegd en potentieel over een totaal andere chemische samenstelling en een geheel ander actiemechanisme beschikken. Er is ook behoefte aan een statistisch plan, waarbij men gelijktijdig een groot aantal vergelijkingen kan maken zonder al te veel gemeenschappelijke fouten. Men moet een beheerstructuur op poten zetten — een onafhankelijk bestuursorgaan, dat de gegevens beheert en over expertise beschikt aangaande de verschillende deelgebieden van de ziekte — een beheerstructuur die overigens perfect op één lijn staat met de regelgevers voor het toevoegen en afvoeren van onderdelen. Voor verder groen licht van het FDA moet bovendien duidelijk zijn of de controlegegevens volstaan, dan wel een onafhankelijk bijkomend onderzoek vereist is.

De blauwdruk van 2023 gaat hier deels op in, maar vooral bij neurodegeneratief onderzoek — met een gemiddelde duur van vijf tot zeven jaar, met een kleine patiëntpopulatie in termen van biomerkers en geplaagd door biologisch drijfzand dat de eindpunten kan omgooien in het midden van het onderzoek — leidt regelgevende ambiguïteit soms tot sterk toenemende operationele kosten.

Momenteel onderhandelen sponsors van MAMS-neurologieplatformen nog te veel onderdeel per onderdeel met de regelgever, wat neerkomt op improvisatie.

Hoe maken we de beloften hard?

De commentaar in The Lancet heeft het bij het rechte eind met zijn stelling dat MAMS-platformonderzoek de geknipte oplossing is voor neurodegeneratieve ziekten, maar dat is onderhevig aan drie gecombineerde vereisten: een ondubbelzinnig regelgevend kader, een haalbare financiering, en een operationele infrastructuur die tientallen jaren onderzoek draagt.

Ten eerste moet het FDA zijn meesterprotocol definitief in orde maken — waarbij nood is aan neurodegeneratie-specifieke bijlagen die de lange duur van het onderzoek ondervangen; en eindpuntlandschappen die meegaan met de evolutie van de biomerkers, en met de mechanismen van onderdelen die jaren na de eerste goedkeuring worden toegevoegd. Het EMA speelt hier alvast korter op de bal dan het FDA, dankzij zijn proces voor prospectief nazicht van nieuwe methodes, wat van levensbelang is voor de sponsors.

De fondsenarchitectuur is al even belangrijk. Het academische MND-SMART heeft bewezen dat het model levensvatbaar is, al zijn academische sponsorcycli — van drie tot vijf jaar — niet op de leest geschoeid van platformen die tientallen jaren moeten meedraaien. Bij Alzheimer wordt prioriteit verleend aan een waaier van middelen, maar er gaapt nog een gat tussen de geïdentificeerde kandidaten voor het platform en regelgevende duidelijkheid. Die kloof dichten vergt samenwerking tussen de openbare en private sectoren en sponsoring op de lange termijn — en niet de eeuwige mallemolen van steeds weer heropstarten die de academische infrastructuur eigen is.

Het grote zorgenkind blijven echter de sites, waarvan het personeel meestal niet is voorbereid op MAMS-platformonderzoek.

De povere 2% succes van Alzheimer-middelen is heus niet alleen te wijten aan gebrekkige wetenschap. Een even grote boosdoener vormt een systeem dat één enkele samenstelling per keer onderzoekt, een trage leerling is, en steeds maar weer nieuwe infrastructuren opbouwt. MAMS kan die vicieuze cirkel doorbreken — op voorwaarde dat de regelgevende architectuur mee is met de wetenschap, de sponsoring mee is met de tijdlijnen, en de sites de operationele werklading aankunnen. MND-SMART bewees dat het concept werkt, zelfs als de onderzochte middelen falen. De hamvraag luidt nu of de regelgevers, de sponsors en de academische consortia het echt levensvatbaar willen maken.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Clinical Trial Vanguard