Schauen Sie sich die Zulassungsgeschichte von Alzheimer-Therapien seit 2003 an. Untersuchen Sie die Zahlen. Die Gesamterfolgsrate in Phase II und III für neue Wirkstoffe liegt bei lediglich 2,0 % . Nicht 20 %. Nicht 12 %. Zwei Prozent – ​​ein so katastrophales Ergebnis, dass die Methodik in jeder anderen Branche längst verworfen worden wäre. Und dennoch bestand die Standardreaktion von Sponsoren und Zulassungsbehörden in den letzten zwanzig Jahren meist darin, eine weitere einarmige Phase-III-Studie durchzuführen, fünf Jahre zu warten und den Verlust zu akzeptieren, wenn sie scheitert.

Ein in The Lance veröffentlichter Kommentar plädiert dafür, dass dies ein Ende haben muss. Die Autoren argumentieren dass Multi-Arm, Multi-Stage (MAMS) oder mehrarmige, mehrstufige Plattformstudien die rationale strukturelle Antwort auf die Entwicklung von Medikamenten gegen neurodegenerative Erkrankungen darstellen,  ein Bereich, in dem die Biologie unerbittlich ist, die Patientengruppen endlich sind und die Kosten für die sequenzielle Durchführung von Verbindungen durch misslunge Studien nicht nur in Dollar, sondern auch in irreversibler Krankheitsprogression für die Patienten, die gewartet haben, gemessen werden.

Das Argument verdient ernsthafte betriebliche Prüfung. Denn MAMS-Designs sind kein Zaubertrick. Sie sind eine regulatorische und logistische Wette — eine, die Infrastruktur, institutionelles Engagement und ein Maß an regulatorischer Vorhersehbarkeit erfordert, das bisher noch nicht vollständig vorhanden ist.

Die gescheiterte Architektur, die wir geschaffen haben

Um zu verstehen, warum Plattformstudien wichtig sind, muss man sich mit dem auseinandersetzen, was das traditionelle sequenzielle Modell in der Neurodegeneration tatsächlich hervorbringt. Zwischen 2004 und 2021 scheiterten 40 von 97 Alzheimer-Verbindungen ,41 % in Phase III. Bei krankheitsmodifizierenden Mitteln steigt die Misserfolgsquote auf 51 %. Das sind keine knappen Entscheidungen. Viele dieser Wirkstoffe benötigten ein Jahrzehnt Entwicklungszeit, hunderte Millionen an Kapital und tausende Patientenjahre an Exposition,  nur um an der Ziellinie ihre Sinnlosigkeit zu demonstrieren.

Das strukturelle Problem hinter diesen Zahlen ist eines der Sequenzialität. In einem traditionellen Entwicklungsprogramm teste man Wirkstoff  A, wartet auf das Ergebnis und entscheidet dann, ob Wirkstoff B getestet werden soll. Wenn uns das neurodegenerative Feld etwas gelehrt hat, dann ist es, dass dieses Modell die gemeinsame Infrastruktur die Patientenregister, die Biomarker-Rahmenwerke, die Standortnetzwerke, die jede Studie mühsam aufbaut und anschliessend wieder aufgibt. Jeder neue Förderer baut dasselbe Haus von Grund auf neu und brennt es nieder, wenn die Untersuchung abgeschlossen ist.

MAMS-Plattformtests greifen dies direkt an. Ein einziges Masterprotokoll regelt mehrere Behandlungsarme gleichzeitig. Zwischenanalysen – die zu vorab festgelegten Zeitpunkten anhand adaptiver Stoppregeln durchgeführt werden – ermöglichen es, Arme aufgrund von Unnützlichkei fallen zu lassen oder hinzuzufügen, sobald sich neue Kandidaten ergeben. Der Kontrollarm wird von allen Versuchsarmen gemeinsam genutzt, wodurch die Anzahl der Patienten, die einem Placebo zugewiesen werden, reduziert wird, ohne das Vergleichssignal zu schwächen. Die Plattform bleibt bestehen. Die Infrastruktur akkumuliert Wert, anstatt bei der Datenbanksperre zu verdampfen.

Die MND-SMART-Studie zur der Motoneuronerkrankung ist derzeit das lehrreichste Live-Beispiel in der Neurologie. Die Studie wurde als echte adaptive Plattform durchgeführt  und als die ersten Ergebnisse veröffentlicht wurden, zeigte keines der beiden anfänglichen Medikamente einen Nutzen. Viele Beobachter werteten das als Misserfolg. Es war das Gegenteil. Die Plattform generierte ein sauberes, glaubwürdiges Nullergebnis für zwei Verbindungen gleichzeitig, indem sie einen gemeinsamen Kontrollarm und adaptive Entscheidungsregeln verwendete  und die Infrastruktur blieb intakt, um die nächsten Kandidaten zu testen.

In einer sequenziellen Welt hätten diese beiden Nullergebnisse separate Studien, separate Standortaktivierungen und einen kombinierten Zeitrahmen erfordert, der sich über den Großteil eines Jahrzehnts erstreckt hätte.

Die regulatorische Lücke, über die niemand sprechen möchte.

Hier ist die kontraintuitive Realität, die die Begeisterung für Plattformstudien oft verschleiert: Die regulatorischen Richtlinien haben mit den betrieblichen Ambitionen nicht Schritt gehalten.

Die FDA veröffentlichte am 21. Dezember 2023 ihren Entwurf zur Anleitung für Master-Protokolle zur Entwicklung von Arzneimitteln und biologischen Produkten. Das Dokument ist wirklich nützlich; es erkennt die Legitimität von randomisierten Plattformstudien an, geht auf wichtige statistische Bedenken hinsichtlich der Kontrolle des Fehlers 1. Art ein und gibt Empfehlungen zu Studiendesign und -analyse. Aber es bleibt ein Entwurf. Und Entwurfshinweise schaffen im interpretativen Ökosystem der FDA ein sehr spezifisches operatives Problem für Sponsoren: Sie signalisieren eine Richtung, ohne die Vorhersehbarkeit zu verleihen, die die langfristige Governance-Struktur einer Plattformstudie tatsächlich erfordert.

Überlegen Sie, was eine MAMS-Plattformstudie zur Alzheimer-Krankheit aus regulatorischer Sicht tatsächlich benötigt. Es bedarf vorab festgelegter Regeln für das Hinzufügen neuer Arme – und diese Arme können erst Jahre nach Einreichung des ursprünglichen IND-Antrags in die Plattform aufgenommen werden, möglicherweise mit unterschiedlichen chemischen Eigenschaften und Wirkmechanismen. Es bedarf eines gemeinsamen statistischen Analyseplans, der mehrere gleichzeitige Vergleiche zulässt, ohne den familienweisen Fehler zu erhöhen. Es bedarf einer Governance-Struktur und eines unabhängigen Lenkungsausschusses, eines Datenüberwachungsausschusses mit Fachkenntnissen im jeweiligen Krankheitsbereich, deren Befugnisse hinsichtlich der Entscheidungen über das Hinzufügen und Streichen von Armen für die Behörde nachvollziehbar sein müssen. Und es bedarf eines klaren Verständnisses darüber, was der erfolgreiche Abschluss eines Arms für einen nachfolgenden NDA oder BLA-Antrag bedeutet: wird die Behörde die gemeinsamen Kontrolldaten der Plattform akzeptieren oder wird sie eine eigenständige Bestätigungsstudie verlangen?

Der Leitlinienentwurf von 2023 geht auf einige dieser Punkte ein. Er beantwortet jedoch nicht alle Fragen. Und gerade im Bereich der Neurodegeneration, wo Studien routinemäßig fünf bis sieben Jahre dauern, die durch Biomarker definierten Patientengruppen klein sind und die biologischen Gegebenheiten die Endpunktlandschaft während der Studie verändern können – führt regulatorische Unklarheit zu zusätzlichen operativen Kosten.

Sponsoren, die heute MAMS-Neurologie-Plattformen betreiben möchten, verhandeln im Wesentlichen maßgeschneiderte Vereinbarungen mit der Agentur durch den Typ-B-Meeting-Prozess, von Studie zu Studie. Das ist kein System. Das ist Improvisation im großen Stil.

Was muss sich ändern, damit aus dem Versprechen die Praxis wird?

Der Kommentar von The Lancet ist richtig, dass MAMS-Plattformstudien den rationalen Weg für neurodegenerative Erkrankungen darstellen. Doch dieser Weg erfordert drei Dinge, die im Feld bisher noch nicht in Kombination erreicht wurden: ein endgültiger regulatorischer Rahmen, ein nachhaltiges Finanzierungsmodell und eine betriebliche Infrastruktur, die den mehrjährigen Horizont abdecken kann, den diese Plattformen benötigen.

Auf der regulatorischen Seite muss die FDA die Leitlinien zum Masterprotokoll finalisieren, mit spezifischen Anhängen zur Neurodegeneration, die die einzigartigen Herausforderungen von Langzeitstudien, die sich verändernden Endpunktlandschaften im Zuge der Entwicklung der Biomarker-Wissenschaft und die Mechanismen der Hinzufügung von Armen Jahre nach Beginn einer laufenden IND ansprechen. Die EMA ist hier etwas schneller vorangekommen, da ihr Qualifizierungsprozess für neuartige Methoden ein Vehikel für die Überprüfung des Designs prospektiver Plattformstudien bietet. Die FDA hat kein direktes Pendant, und diese Asymmetrie beeinflusst schon, wo einige Sponsoren sich entscheiden, ihre Plattform-Governance einzurichten.

Ebenso  wichtig is die Finanzierungsarchitektur ist ebenso wichtig. Akademisch geführte Plattformen wie MND-SMART haben gezeigt, dass das Modell operationell tragfähig ist. Doch die akademischen Finanzierungszyklen  -typischerweise drei bis fünf Jahre – sind grundlegend nicht auf die Zeitpläne von Plattformstudien abgestimmt, die zehn Jahre oder länger dauern können. Im Bereich der Alzheimer-Krankheit gibt es eine Pipeline zur Priorisierung von Medikamenten, die aktiv Kandidaten für eine geplante MAMS-Plattform identifiziert, aber die Lücke zwischen „identifizierten Kandidaten  und „Plattform läuft mit regulatorischer Klarheit“ bleibt erheblich. Diese Lücke zu überbrücken erfordert öffentlich-private Partnerschaftsstrukturen mit gebundenem mehrjährigem Kapital erforderlich, nicht das Förderverlängerungstretmühle, das historisch die akademische Testinfrastruktur bestimmt hat.

Und dann gibt es die operationale Realität, die weder der Lancet-Kommentar noch die FDA-Entwurfsempfehlung vollständig ansprechen: die Belastung der Studienzentren. MAMS-Plattformen konzentrieren die Komplexität am Prüfstandort auf eine Weise, die sequenzielle Studien nicht tun. Das Personal am Standort verwaltet mehrere gleichzeitig laufende Behandlungsarme, adaptive Randomisierungsalgorithmen, arm-spezifische Sicherheitsüberwachungsprotokolle und bei Alzheimer- und Parkinson-Krankheit – Patientengruppen, deren kognitive Verfassung die Einwilligung und das Bewertungsumfeld während der Studie verändern kann. Die Infrastruktur für die Aktivierung und Schulung der Standorte bei einer Plattformstudie ist keine hochskalierte Version der Infrastruktur einer herkömmlichen Studie. Sie ist kategorisch anders, und die Arbeitskräfte im Bereich haben sich noch nicht vollständig daran angepasst.

Die Erfolgsquote von 2,0 % in der Entwicklung von Alzheimer-Medikamenten ist nicht allein aus schlechter Wissenschaft entstanden. Sie resultiert aus einem System, das Verbindungen einzeln testet, langsam lernt und seine Infrastruktur in jedem Zyklus von Grund auf neu aufbaut. MAMS-Plattformstudien durchbrechen diesen Zyklus, aber nur, wenn die regulatorische Architektur mit der Wissenschaft Schritt hält, die Finanzierungsmodelle an die Zeitpläne angepasst werden und die Standorte ausreichend Ressourcen erhalten, um die operationale Last zu tragen. Die MND-SMART-Studie bewies, dass das Konzept funktioniert, selbst wenn die Medikamente scheitern. Die Frage ist nun, ob die Institutionen, die diese Studien umgeben – die FDA, die Geldgeber, die akademischen Konsortien – bereit sind, etwas zu bauen, das dauerhaft genug ist, um das Konzept in großem Maßstab umzusetzen.

Übersetzung: Viviane

                                                                  Quelle: Clinical Trial Vanguard