Samenvatting
ALS is een progressieve en uiteindelijk dodelijke neurodegeneratieve aandoening. Ze tast de motorneuronen aan die verantwoordelijk zijn voor de vrijwillige bewegingen en de bewegingen van het middenrif. Naarmate de ziekte voortschrijdt worden de spieren zwakker en sterven ze uiteindelijk af. De patiënt ondervindt hoe langer hoe meer moeite met het bewegen van de ledematen, en met kauwen, slikken, praten en ademen. In de VS lijden zowat 30.000 mensen aan ALS. Zowat 90% van de gevallen is sporadisch, dat wil zeggen zonder familiegeschiedenis. Ondanks het ontbreken van een familiegeschiedenis kunnen mensen met sporadische ALS wel drager zijn van genen die met de ziekte geassocieerd zijn. Zowat 10% van de individuen met ALS lijdt aan het familiale type, waarbij het overervingspatroon meestal autosomaal is. Tot op heden werden al tientallen genen ontdekt die met ALS geassocieerd zijn, waaronder C9orf72, FUS, TARDBP en SOD1. SOD1 was het eerste gen dat werd ontdekt en is de boosdoener in 13 tot 20% van de familiale gevallen van ALS.
In april 2023 werd tofersen, dat in de VS op de markt kwam onder de naam Qalsody (Biogen), goedgekeurd door het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap van de VS (FDA) voor de behandeling van SOD1-ALS. Het SOD1-gen encodeert een eiwit dat superoxide dismutase 1 heet. SOD1-mutaties die verband houden met ALS leiden vermoedelijk tot een ‘toxische’, misgevouwen vorm van het eiwit, dat zich opstapelt in motorneuronen, het cellulair mechanisme en andere processen verstoort en zich verspreidt naar andere cellen. Tofersen is een antisense oligonucleotide (ASO), een soort precisietherapie die is ontworpen om de expressie van een specifiek gen te wijzigen. In dit geval verbindt tofersen zich met het gemuteerd SOD1-boodschapper-RNA (mRNA) en verhindert het de omzetting naar een eiwit. Zodoende wordt het aantal toxische gemuteerde SOD1-eiwitten gereduceerd.
Diagram dat de effecten toont van mutaties en een ASO-behandeling op genexpressie: een normale dubbele DNA-spiraal zonder mutaties produceert normaal boodschapper-RNA (mRNA) en een gezond eiwit; een dubbele DNA-spiraal met een aan ALS gelinkte mutatie produceert gemuteerd mRNA en een toxisch eiwit; een ASO verbindt zich met het gemuteerde mRNA, zodat er geen eiwit wordt geproduceerd. Met dank aan de ALS Association
Meer dan 30 jaar onderzoek dat werd gesponsord door de NIH (Nationale Gezondheidsinstituten) leidde tot cruciale ontdekkingen die de ontwikkeling van tofersen bevorderden. In 1993 ontdekte een door de NIH gesponsorde studie dat SOD1-varianten de oorzaak zijn van een specifieke subgroep van ALS-gevallen. Dankzij deze ontdekking konden bepaalde ziektemechanismen worden bestudeerd en potentiële therapieën worden onderzocht in genetisch bewerkte muizenmodellen van SOD1-ALS. De ontwikkeling van nusinersen (Spinraza), een ASO-behandeling tegen spinale musculaire atrofie (SMA), toonde het potentieel van deze benadering aan met betrekking tot neurodegeneratieve ziekten. Academische organisaties uit de VS en het buitenland, overheidsinstanties zoals de NIH, en private entiteiten investeerden in onderzoek naar een gelijkaardige therapie tegen SOD1-ALS. Uiteindelijk leidde dit tot de ontwikkeling van tofersen door Biogen en Ionis Pharmaceuticals. In tussentijd identificeerde Amerikaans en buitenlands onderzoek een apart structureel eiwit in neuronen dat neurofilament lichte ketting (NfL) wordt genoemd als betrouwbare biomerker voor het vaststellen van neuronale schade, en voor de ziektevoortgang en prognose van ALS. Dat de FDA tofersen goedkeurde, had onder andere te maken met de capaciteit van de behandeling om de bloedplasma-NfL-niveaus in zes maanden tijd met 40 tot 50% te verlagen. Voortbouwend op deze doorbraak loopt nu een eerste ziektevoorkomend onderzoek naar SOD1-ALS, dat de efficiëntie en veiligheid van tofersen op de langere termijn wil evalueren. De NIH blijven onderzoek sponsoren dat ASO’s ontwikkelt die met ALS-geassocieerde genen als doelwit kiezen en dat nieuwe benaderingen ter behandeling van ALS exploreert, zoals genoom-editing.
Tijdlijn
1993
Onderzoekers ontdekken een verband tussen het SOD1-gen en familiale gevallen van ALS.
1994
Muizen die zijn voorzien van een gemuteerd menselijk ALS-gen liggen aan de basis van het vermoeden dat de resulterende misgevouwen eiwitten schade berokkenen door zich op te stapelen in neuronen.
1996
Studies tonen aan dat ALS-patiënten en mensen die lijden aan andere neurodegeneratieve ziekten kampen met verhoogde niveaus van neurofilament lichte ketting (NfL) in het cerebrospinaal vocht (CSF), dat de hersenen en het ruggenmerg omgeeft en beschermt. Deze en andere resultaten suggereren dat NfL een betekenisvolle merker voor neurodegeneratie kan vormen.
2003
Onderzoekers tonen aan dat niet-neuronale cellen die uitdrukking geven aan het muterende SOD1-eiwit beduidend bijdragen aan de ALS-pathologie. Deze bevinding suggereert dat het als doelwit kiezen van gemuteerd SOD1 in een ruime selectie van celtypes een veelbelovende strategie voor de ontwikkeling van therapieën kan vormen.
2005
In een ALS-muizenmodel beschermt het tot zwijgen brengen van gemuteerde SOD1-genen tegen neurodegeneratie en wordt de levensduur verlengd.
2006
De eerste ASO die is ontworpen als therapeutische strategie tegen SOD1- ALS vertraagt de ziektevoortgang in een rattenmodel.
2011
Een combinatie van CSF-biomerkers, waaronder neurofilament-eiwitten, blijkt beloftevol voor het onderscheiden van ALS van andere neurodegeneratieve ziekten of gezonde controlegevallen.
2015
Een klinische studie toont aan dat de niveaus van neurofilament lichte ketting (NfL) in bloedplasma de ziektevoortgang van ALS voorspellen, voortbouwend op eerdere resultaten in het CSF. Hieruit blijkt dat van bloed afgeleide NfL een toegankelijker en minder invasieve biomerker is.
2016
Aanvang van het eerste klinisch onderzoek naar tofersen.
2016
Het FDA keurt nusinersen (Spinraza) goed voor de behandeling van SMA bij kinderen. Dit toont het potentieel van ASO-therapieën aan voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten.
2018
Onderzoekers stellen vast dat een ASO-therapie bij ALS-knaagdiermodellen de levensduur kan verlengen en de neurodegeneratie kan omkeren, zelfs nadat de behandeling na het intreden van de ziekte begint.
2021
Het fase 3 klinisch onderzoek naar tofersen wijst op reducties van de SOD1- en plasma-NfL-niveaus bij behandelde patiënten, maar niet op een significante verbetering van de functionele metingen van de ziektevoortgang.
2023
Het FDA keurt tofersen (Qalsody) versneld toe voor de behandeling van SOD1-ALS, op basis van de vaststelling dat de behandeling bij machte is de plasma-NfL-niveaus te reduceren en dat dit een klinisch voordeel voor patiënten kan voorspellen. Er loopt bijkomend onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en efficiëntie van tofersen op de langere termijn, onder anderen bij individuen die drager zijn van de SOD1-varianten maar nog geen symptomen vertonen.
Vertaling: Bart De Becker
Bron: website ninds.nih.gov