Vermindering van poly(GP), een belangrijke biomarker voor de ziekte die aangeeft dat het doel is bereikt, waargenomen in alle behandelingsgroepen na enkelvoudige doses
Uitbreiding van de dosisobservatieperiode van drie maanden (dag 85) naar zes maanden om de maximale afname van poly(GP) en de duur van het effect van lage, enkelvoudige doses vast te stellen.
Dosering in multidosiscohort van 10 mg goed op gang; follow-up op langere termijn van cohorten met enkele dosis en multidosisgegevens verwacht in de loop van 2022
Eerste menselijke gegevens ondersteunen preklinische naar klinische vertaling van de volgende generatie PN-chemie-bevattende moleculen; klinische gegevens van HD- en DMD-programma’s worden ook verwacht in 2022
Wave Life Sciences Ltd, een bedrijf in genetische geneesmiddelen dat zich toelegt op het leveren van levensveranderende behandelingen voor mensen die vechten tegen verwoestende ziekten, kondigde vandaag een positieve update aan van de lopende Fase 1b/2a FOCUS-C9 studie van WVE-004, de klinische kandidaat van het bedrijf voor C9orf72-geassocieerde amyotrofische laterale sclerose (C9-ALS) en frontotemporale dementie (C9-FTD). FOCUS-C9 (NCT04931862) is een adaptieve studie die werd ontworpen om snel het dosisniveau en de frequentie te optimaliseren op basis van vroege indicatoren van doelbetrokkenheid. De vandaag aangekondigde update van de studie wordt gedreven door de waarneming van krachtige, duurzame verminderingen van poly(GP) dipeptide herhalingseiwitten in cerebrospinaal vocht (CSF) met lage, enkelvoudige dosissen WVE-004. Poly(GP) is een belangrijke biomarker voor de ziekte C9-ALS/C9-FTD die, wanneer verminderd in CSF, aangeeft dat WVE-004 het doelwit in de hersenen en het ruggenmerg bereikt.
“ALS en FTD zijn ernstige, levensbedreigende aandoeningen waarbij de vooruitgang in ziektemodificerende therapieën zeer beperkt is. Hoewel deze gegevens nog vroeg zijn, zijn ze bemoedigend en bieden ze de mogelijkheid om de ziekte op RNA-niveau aan te pakken”, zegt Merit Cudkowicz, MD, hoofd van de afdeling Neurologie, directeur van het Sean M. Healey & AMG Center for ALS in het Massachusetts General Hospital en voorzitter van de klinische adviescommissie van FOCUS-C9. “Daarnaast is het bemoedigend om de voordelen te zien van het adaptieve ontwerp van de studie, waarbij deze vroege analyse al heeft geholpen bij het beperken van de doses die worden onderzocht en een nauwkeuriger, real-time onderzoek van de dosisrespons en optimalisatie mogelijk heeft gemaakt.”
Verminderingen in poly(GP) werden waargenomen in alle actieve behandelingsgroepen (10 mg, n=2 patiënten; 30 mg, n=4 patiënten; 60 mg, n=3 patiënten), waarbij statistische significantie werd bereikt ten opzichte van placebo (n=3 patiënten) na enkelvoudige doses van 30 mg, met een vermindering in poly(GP) van 34% op dag 85 (p=0,011). Op het moment van analyse had geen van de patiënten die gedoseerd waren met 60 mg dag 85 bereikt.
Aangezien de poly(GP) reductie in het cohort met 30 mg enkele dosis niet lijkt te zijn geplaceerd, zal Wave de observatieperiode verlengen van ongeveer drie maanden (85 dagen) tot ongeveer zes maanden om de maximale reductie van poly(GP) en de duur van het effect van lage enkele doses te identificeren. Op basis van de duurzaamheid en werkzaamheid die werden waargenomen in het 30 mg cohort, werd FOCUS-C9 aangepast om bijkomende patiënten op te nemen die 20 mg en 30 mg enkelvoudige doses WVE-004 kregen.
Aanvullende verkennende beoordelingen omvatten het monitoren van de CSF neurofilament lichte keten (NfL) en klinische uitkomstmaten. NfL-verhogingen in de liquor werden waargenomen bij sommige patiënten in de cohorten van 30 mg en 60 mg enkelvoudige dosis zonder betekenisvolle veranderingen in klinische uitkomstmaten, hoewel de dataset en duur niet voldoende waren om klinische effecten te beoordelen. Verkennende beoordelingen zullen doorgaan gedurende de enkelvoudige en multidosisfasen van de FOCUS-C9 studie.
Ongewenste voorvallen (AEs) waren evenwichtig verdeeld over de behandelingsgroepen, inclusief placebo, en waren meestal licht tot matig in intensiteit. Bij vier patiënten (waaronder één op placebo) traden ernstige en/of ernstige ongewenste voorvallen op; drie daarvan werden door de onderzoekers gerapporteerd als gerelateerd aan ALS of toediening, en één werd door de onderzoeker gerapporteerd als gerelateerd aan het studiemedicijn. Er waren geen behandelingsgeassocieerde verhogingen van het aantal witte bloedcellen of eiwitten in de liquor en er werden geen andere opvallende laboratoriumafwijkingen waargenomen.
Dosering in een multidosiscohort bij 10 mg per maand is ook goed op weg, en aanvullende single- en multidosisgegevens worden verwacht in de loop van 2022.
Het bedrijf verwacht dat de aanvullende enkelvoudige en multidosisgegevens zullen worden gebruikt om het dosisniveau en de doseringsfrequentie te optimaliseren en later dit jaar besprekingen met regelgevende instanties mogelijk te maken over de volgende ontwikkelingsfase.
“FOCUS-C9 was ontworpen om een vroege indicatie van doelbetrokkenheid te geven, zodat we de dosis snel konden optimaliseren en naar de volgende ontwikkelingsfase konden gaan. Op basis van onze preklinische PK / PD-modellering, verwachtten we dat relatief lage doses het doel zouden raken; echter, het zien van dit niveau van poly(GP) knockdown drie maanden na een enkele dosis van 30 mg overtrof onze verwachtingen en we verwachten dat poly(GP) verder zal verminderen met herhaalde toedieningen,” zei Michael Panzara, MD, MPH, Chief Medical Officer en hoofd van Therapeutics Discovery and Development bij Wave Life Sciences. “De volgende stap is het identificeren van een regime dat knockdown maximaliseert met herhaalde toediening, terwijl mogelijk driemaandelijkse of minder frequente toediening mogelijk wordt. We zijn ongelooflijk dankbaar voor de patiënten, families, onderzoekers en artsen in de studie die ons hebben geholpen deze eerste mijlpaal te bereiken en we kijken uit naar hun voortdurende samenwerking terwijl we werken aan de voltooiing van FOCUS-C9.”
Komende mijlpalen voor andere Wave programma’s
Naast WVE-004 is Wave bezig met twee andere Fase 1b/2a klinische studies met zijn volgende generatie PN-chemie-bevattende onderzoekskandidaten: WVE-003 gericht tegen SNP3 in de ziekte van Huntington (HD), die wordt onderzocht in de SELECT-HD studie (NCT05032196), en WVE-N531 gericht tegen exon 53 in Duchenne spierdystrofie (DMD) (NCT04906460). Wave verwacht klinische gegevens te delen in 2022 voor WVE-003 en WVE-N531 om meer inzicht te geven in de klinische effecten van PN chemie en besluitvorming voor deze programma’s mogelijk te maken.
Wave blijft ook snel vooruitgang boeken met zijn alfa-1 antitrypsine deficiëntie (AATD) programma, dat het eerste programma van het bedrijf is dat gebruik maakt van zijn nieuwe GalNAc-geconjugeerde A-naar-I(G) RNA base editing oligonucleotiden (“AIMers”). Wave verwacht een AATD ontwikkelingskandidaat te selecteren en te starten met IND-geschikte toxicologie studies in het derde kwartaal van 2022.
“Wave is opgericht vanuit de visie dat rationeel geneesmiddelontwerp ons in staat zou stellen om het volledige potentieel van genetische geneesmiddelen te realiseren. Dit leidende principe heeft de voortdurende evolutie van ons PRISM-platform en de ontdekking dat PN-chemie de potentie, duurzaamheid en distributie in onze therapeutische kandidaten aanzienlijk verbetert, mogelijk gemaakt. Vandaag tonen deze eerste resultaten van FOCUS-C9 aan dat onze overtuigende preklinische gegevens voor PN-bevattende moleculen zich beginnen te vertalen in de kliniek,” zegt Paul Bolno, MD, MBA, President en Chief Executive Officer van Wave Life Sciences. “Bovendien versterken deze gegevens ons vertrouwen dat we de voordelen van PN-chemie zullen zien in onze andere klinische programma’s – WVE-003 in HD en WVE-N531 in DMD – evenals in ons eerste RNA-bewerkingsprogramma in AATD. We zijn goed op weg om zinvolle therapieën te leveren aan patiënten en families.”
Over WVE-004
WVE-004 is een stereopure antisense oligonucleotide ontworpen met Wave’s gepatenteerde chemie, inclusief PN backbone chemie modificaties, om selectief te richten op transcriptionele varianten die een hexanucleotide herhalingsuitbreiding (G4C2) bevatten geassocieerd met het C9orf72-gen, waardoor het normale C9orf72-eiwit wordt gespaard.
Over de FOCUS-C9 klinische studie
De FOCUS-C9 studie is een lopende, wereldwijde, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 1b/2a klinische studie om de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige en meervoudige oplopende intrathecale doses WVE-004 te beoordelen voor mensen met C9-ALS en/of C9-FTD. Bijkomende doelstellingen omvatten het meten van poly(GP) DPR-eiwitten in de cerebrospinale vloeistof (CSF), de farmacokinetiek (PK) van plasma en CSF, en verkennende biomarkers en klinische resultaten. De FOCUS-C9 studie is ontworpen om adaptief te zijn, waarbij dosisescalatie en doseringsfrequentie worden geleid door een onafhankelijke commissie.
Over amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale dementie
Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een dodelijke neurodegeneratieve ziekte waarbij de progressieve degeneratie van motorische neuronen in de hersenen en het ruggenmerg leidt tot het onvermogen om spierbewegingen te initiëren of te controleren. Mensen met ALS kunnen niet meer spreken, eten, bewegen en ademen. ALS treft wel 20.000 mensen in de Verenigde Staten.
Frontotemporale dementie (FTD) is een dodelijke neurodegeneratieve ziekte waarbij progressief verlies van zenuwcellen in de frontale en temporale hersenkwabben leidt tot persoonlijkheids- en gedragsveranderingen en een geleidelijke achteruitgang van de taalvaardigheid. Het is na de ziekte van Alzheimer de meest voorkomende vorm van dementie in een vroeg stadium bij mensen onder de 65 jaar. FTD treft wel 70.000 mensen in de Verenigde Staten.
Een hexanucleotide herhaling (G4C2) is de meest bekende genetische oorzaak van de sporadische en geërfde vormen van ALS en FTD. De uitbreiding leidt tot de productie van gewijzigde zin- en antisense transcripten die nucleaire RNA-foci kunnen vormen en coderen voor dipeptide eiwitherhalingen (DPR’s), waarvan wordt aangenomen dat ze de pathologie van de ziekte bepalen. Daarnaast kan de G4C2-expansie de expressie van het C9orf72-eiwit verlagen, wat de regulatie van de neuronale functie en het immuunsysteem beïnvloedt.
In de Verenigde Staten komen mutaties van het C9orf72-gen voor in ongeveer 40% van de gevallen van familiaire ALS en ~8-10% van de gevallen van sporadische ALS.In FTD komen de mutaties voor in 38% van de familiaire gevallen en 6% van de sporadische gevallen.
Bron: website Wave Life Sciences