Dr. Rakesh Parekh was halverwege de 40 toen hij merkte dat er iets schortte: tijdens zijn trainingssessies voelde zijn linkerarm steeds zwakker aan. Eerst dacht Parekh – een vader van drie kinderen die spoedarts is – dat hij te intensief oefende.

“Ik had nooit gedacht dat me iets ernstigs boven het hoofd hing”, zegt Parekh, nu 52 en woonachtig te Orlando, Florida.

De vader van Parekh stierf aan amyotrofische laterale sclerose, een progressieve neurologische ziekte die we kennen onder de afkorting ALS. In 2021 volgde de gevreesde diagnose: Parekh had dezelfde ongeneeslijke aandoening.

“Ik geloofde nooit dat mijn leven nog kon worden verlengd of verbeterd”, bekent Parekh.

Dat bleek echter niet zo te zijn. Uit een genetische test bleek dat de ziekte bij hem werd veroorzaakt door een mutatie in het gen CHCHD10, een factor die ten tijde van de ziekte van zijn vader een tiental jaar voorheen nog volslagen onbekend was. CHCHD10 is een zeldzame oorzaak van ALS, maar het is één van de zowat 40 genen die de aandoening veroorzaakt bij circa 20% van de gevallen.

Vanaf april 2024 kreeg Parekh een antisense oligonucleotide of ASO toegediend, een middel op maat dat werd verstrekt door de n-Lorem Foundation, een non-profitorganisatie die patiënten met een zeldzame ziekte die wordt veroorzaakt door één enkele genetische mutatie behandelingen op maat aanbiedt. Volgens Stanley Crooke, voorzitter en CEO, treffen dergelijke “nano-zeldzame” ziekten slechts 30 mensen op om het even welk moment.

Crooke zegt dat hij de non-profit startte omdat patiënten die aan nano-zeldzame ziekten lijden “geen hoop hebben, nergens terecht kunnen, en geen hulp krijgen”. Hij stelt dat het commercieel niet interessant is middelen tegen deze ziekten te ontwikkelen, precies omdat deze gevallen uiterst zeldzaam zijn.

“Wij zijn er om die leemte op te vullen”, zegt hij. De stichting draagt alle kosten van de ontwikkeling, die jaren in beslag kan nemen.

Parekhs behandeling is de allereerste die CHCHD10-mutaties als doelwit kiest bij een ALS-patiënt.

ALS wordt veroorzaakt door defecte eiwitten die zich vergrijpen aan neuronen in de hersenstam en het ruggenmerg. Zodoende verliest de patiënt gaandeweg de controle over de spieren en kan hij uiteindelijk zelfs niet meer ademen. ASO’s bestoken de gemuteerde genen die deze eiwitten aanmaken, zodat de productie ervan wordt stopgezet. Het gen wordt niet zozeer gewijzigd dan wel het zwijgen opgelegd, zodat de ziekte minder snel om zich heen kan grijpen.

Bij ALS-interventies komt het erop aan zo vroeg mogelijk in te grijpen, nog voor een beduidend aantal neuronen afgestorven is, zegt dr. Jeffrey Rothstein, directeur van het Robert Packard Center for ALS Research, dat verbonden is aan Johns Hopkins Medicine. “Bij sommige patiënten zijn deze cellen ziek maar nog niet afgestorven. Door de genen af te schakelen, kunnen de cellen weer op krachten komen.”

Bij Parekh heeft de gerichte therapie de snelheid van de ziektevoortgang blijkbaar gehalveerd.

“Hij is er misschien zelfs een beetje op vooruit gegaan, want hij boet minder snel aan kracht in”, zegt dr. Bjorn Oskarsson, Parekhs neuroloog en directeur van het ALS Center of Excellence, verbonden aan de Mayo Clinic in Florida.

Bij iemand die al vier jaar aan ALS lijdt, zijn de resultaten meestal slechter.

“Tegen de tijd dat individuen naar hun neuroloog stappen omdat de symptomen te ernstig worden, hebben ze meestal maar zo’n drie jaar meer te leven”, zegt Brian Pierchala, professor ALS-onderzoek aan de Universiteit van Indiana.

Genen bestoken

ALS valt moeilijk te behandelen en er bestaat geen remedie.

Er ligt ook geen enkelvoudige oorzaak aan ten grondslag, wat het kiezen van doelwitten bijzonder uitdagend maakt. Genetische mutaties vormen doorgaans een sterke aanwijzing – tenminste voor zover we weten naar welke mutaties we op zoek moeten gaan.

“Als je een gen afschakelt, doof je de lucifer die de brand veroorzaakt”, zegt Rothstein. Zowat 10% van de ALS-gevallen is familiaal. Met andere woorden, de ziekte wordt via de genen doorgegeven. De overige 90% is sporadisch, dus niet overgeërfd. 70% van de familiale gevallen houdt verband met een gekende genetische mutatie. Bij sporadische gevallen bedraagt dat cijfer slechts 10%.

Lang niet alle gevallen zijn te wijten aan genetische mutaties, maar jaarlijks worden steeds nieuwe muterende boosdoeners ontdekt. Naarmate de lijst langer wordt, zullen we volgens Oskarsson meer dan de helft van de gevallen kunnen verklaren – wat dan weer zal leiden tot meer doelgerichte behandelingen.

“We boeken aanzienlijk meer succes als we de therapieën toesnijden op individuen met een specifieke genetische mutatie”, zegt dr. Suma Babu, mededirectrice van het Neurological Clinical Research Institute van het Massachusetts General Hospital. “Lange tijd beschikten we slechts over één enkel middel, dat het leven drie tot twaalf maanden kon verlengen.”

Babu zegt dat het gezichtsveld snel verruimt.

Sinds 1995 heeft de US Food and Drug Administration vier ALS-middelen goedgekeurd. Het meest recente is de ASO Qalsody van Ionis Pharmaceuticals – een onderneming die nog werd opgestart door Crooke alvorens hij vertrok en begon met de n-Lorem Foundation. Het was het eerste door het FDA goedgekeurde ALS-middel dat een genetische mutatie bestookte, namelijk SOD1. Dit type treft zo’n 2% van de ALS-gevallen in de VS, oftewel grofweg 500 patiënten.

“Dat zijn niet veel mensen, maar het is wel betekenisvol in het licht van de vrijwel onbestaande behandelingsopties”, zegt Rothstein.

Uit studies is gebleken dat dit middel net als de behandeling op maat van Parekh de ziektevoortgang kan vertragen en zelfs tot een verbeterde toestand kan leiden.

“Het pad is nu geëffend naar nog meer behandelingen op maat”, stelt Babu.

ALS-experten, gespecialiseerde centra en non-profits als de n-Lorem Foundation en Silence ALS slaan nu de handen in elkaar om het aantal ASO-behandelingen op maat uit te breiden naarmate meer mutaties worden ontdekt. Dat vormt enerzijds een grote sprong voorwaarts, maar anderzijds is het toepassingsveld beperkt.

“We kennen nu de genetische mutaties die 15 tot 20% van de patiënten parten spelen, dus 80% van de patiënten blijft in de kou staan”, zegt Pierchala. Hij voegt hieraan toe dat er ook nog geen ASO’s bestaan voor alle gekende genetische oorzaken van ALS. Elk afzonderlijk gen reageert namelijk anders en dat maakt het moeilijk een specifiek gen als doelwit te kiezen.

Toekomstige behandelingen

Parekhs behandeling op maat nam drie ontwikkelingsjaren en 1,2 miljoen dollar in beslag. Bij mensen met dezelfde mutaties zal dat sneller gaan.

Volgens Crooke behandelt n-Lorem Foundation momenteel nog tien mensen op basis van Parekhs specifieke middel. De stichting draagt alle kosten.

Parekh neemt het middel intussen al langer dan een jaar. Tegen die tijd was zijn vader al overleden. Elke drie maanden wordt de behandeling rechtstreeks in het hersen-ruggenmergvloeistof ingespoten.

Parekh is nog steeds in staat met de kinderen te spelen en maakte onlangs nog een reis naar Griekenland, waar hij moeiteloos de trappen van de Acropolis beklom. Omdat de behandeling echter nagelnieuw is, tasten we nog in het duister over de effecten op de lange termijn.

“We hebben nu niet bepaald tientallen jaren ervaring met het middel, dus we kunnen alleen maar hopen dat het een leven lang meegaat”, zegt Oskarsson.

Naarmate we meer mensen kunnen behandelen en nieuw genetisch gebied wordt ontgonnen, zullen ASO’s “levensbepalend worden voor bepaalde subtypes van ALS”, maakt Babu zich sterk; zelfs als de geboekte vooruitgang in eerste instantie slechts specifieke patiënten ten dienste staat.

“Als we de ziekte voor 300 mensen leefbaar kunnen maken, mogen we al gewagen van een succes”, zegt ze. “Het is een monnikenwerk, maar gen na gen en subtype na subtype timmeren we aan de weg.”

Vertaling: Bart De Becker

Bron: NBC News