Onderzoekers van Jefferson ontdekken abnormale genprogramma’s die verband houden met de vroegste stadia van de ziekte

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een verwoestende neurodegeneratieve ziekte waarvoor geen genezing bestaat en de behandelingsmogelijkheden beperkt zijn. Een van de vroegste tekenen van ALS is een overactieve hersenactiviteit, bekend als corticale hyperexcitabiliteit. Deze activiteit treedt op nog voordat motorneuronen beginnen te degenereren en fysieke symptomen zoals problemen met lopen of slikken zich voordoen. Onderzoekers van de Thomas Jefferson University hebben nu ontdekt dat neuronen die de meest voorkomende genetische oorzaak van ALS dragen, abnormaal reageren op corticale hyperexcitabiliteit. De bevindingen bieden nieuw inzicht in hoe de ziekte zich ontwikkelt.

Het team concentreerde zich op de meest voorkomende genetische oorzaak van ALS, een nucleotide-herhalingsexpansie in een gen genaamd C9orf72, in de volksmond C9 genoemd. Om te achterhalen hoe C9 hersencellen, ook wel corticale neuronen genoemd, beïnvloedt, hebben de onderzoekers eerst stamcellen van ALS-patiënten in een kweekbakje omgezet in corticale neuronen. Vervolgens vroegen ze zich af hoe deze cellen reageren wanneer ze worden gestimuleerd op een manier die corticale hyperexcitabiliteit nabootst.

“De vraag was: reageren cellen met de C9-mutatie anders op dezelfde stimulatie? En het antwoord is ja, dat doen ze,” zegt Layla Ghaffari-Starr, hoofdonderzoekster van het project en nu directrice van Disease Modeling bij Synapticure, een zorgverlener voor neurodegeneratieve ziekten zoals ALS.

De wetenschappers, verbonden aan het Sidney Kimmel Medical College, ontdekten dat C9-neuronen zelfs in de basissituatie genetisch anders waren. Toen de onderzoekers de cellen stimuleerden, activeerden de C9-neuronen afwijkende genetische programma’s in vergelijking met gezonde neuronen. Sommige typische pathways bleven behouden, maar andere werden niet geactiveerd. Daarnaast werden afwijkende programma’s geactiveerd, waaronder enkele die eerder in verband waren gebracht met ALS.

De bevindingen kunnen mogelijk helpen het verloop van de ziekte te verklaren, van vroege hyperexcitabele toestanden tot later neuronverlies, en zouden kunnen wijzen op biomarkers voor een vroegere detectie van ALS.

“Ons onderzoek dient als hulpmiddel voor de ALS-gemeenschap en de wetenschappelijke gemeenschap om ontregelde genen in C9-mutante neuronen te bestuderen”, zegt dr. Ghaffari-Starr. Zij en neurowetenschapper Aaron Haeusler, PhD, hebben een interactieve dataset ontwikkeld waarmee onderzoekers en de ALS-gemeenschap therapeutische doelen kunnen identificeren.

“Het is echt een gezamenlijke inspanning om dit op te lossen”, zegt dr. Haeusler, die vooral dankbaar is voor de patiënten die hun cellen voor onderzoek hebben gedoneerd. “Zonder hen zouden we deze vooruitgang niet kunnen boeken.”

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové

Bron: THOMAS JEFFERSON UNIVERSITY