Des chercheurs de Jefferson découvrent des programmes génétiques anormaux liés aux premiers stades de la maladie

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice, incurable et pour laquelle les options thérapeutiques sont limitées. L’un des premiers signes de la SLA est une hyperactivité des signaux cérébraux, appelée hyperexcitabilité corticale. Cette activité apparaît avant même que les motoneurones ne commencent à dégénérer et que des symptômes physiques, tels que des difficultés à marcher ou à avaler, ne se manifestent. Des chercheurs de l’Université Thomas Jefferson ont découvert que les neurones porteurs de la cause génétique la plus fréquente de la SLA réagissent anormalement à l’hyperexcitabilité corticale. Ces découvertes offrent un nouvel éclairage sur les mécanismes d’installation de la maladie.

L’équipe s’est concentrée sur la cause génétique la plus fréquente de la SLA, une expansion de répétitions de nucléotides dans un gène appelé C9orf72, communément appelé C9. Pour comprendre comment C9 affecte les cellules cérébrales appelées neurones corticaux, les chercheurs ont d’abord transformé des cellules souches de patients atteints de SLA en neurones corticaux in vitro. Ils ont ensuite cherché à comprendre comment ces cellules réagissent lorsqu’elles sont stimulées de manière à reproduire l’hyperexcitabilité corticale.

‘’La question était de savoir si les cellules porteuses de la mutation C9 réagissent différemment à une même stimulation. La réponse est oui’’, explique Layla Ghaffari-Starr, chercheuse principale du projet et aujourd’hui directrice de la modélisation des maladies chez Synapticure, un organisme de soins de santé spécialisé dans les maladies neurodégénératives comme la SLA.

Les scientifiques, membres du Sidney Kimmel Medical College, ont découvert que même à l’état basal, les neurones C9 présentaient des différences génétiques. Lorsqu’ils ont stimulé les cellules, les neurones C9 ont activé des programmes génétiques divergents par rapport aux neurones sains. Certaines voies typiques ont été maintenues, mais d’autres ne se sont pas activées. De plus, des programmes aberrants ont été déclenchés, dont certains déjà associés à la SLA.

Ces découvertes pourraient contribuer à expliquer l’évolution de la maladie, depuis les états d’hyperexcitabilité précoces jusqu’à la perte neuronale ultérieure, et pourraient permettre d’identifier des biomarqueurs pour un dépistage plus précoce de la SLA. «

‘’Nos recherches constituent une ressource précieuse pour les communautés scientifiques et de lutte contre la SLA, leur permettant d’étudier les gènes dérégulés dans les neurones porteurs de la mutation C9’’, explique la Dre Ghaffari-Starr. Avec le neuroscientifique Aaron Haeusler, PhD, elle a créé un ensemble de données interactif destiné aux chercheurs et à la communauté SLA afin d’identifier des cibles thérapeutiques.

‘’La résolution de ce problème nécessite la contribution de tous’’, souligne le Dr Haeusler, particulièrement reconnaissant envers les patients qui ont fait don de leurs cellules à la recherche. ‘’Sans eux, ces progrès seraient impossibles.’’

Traduction: Gerda Eynatten-Bové

Source: UNIVERSITE THOMAS JEFFERSON