ALSummit-onderzoek haalde zijn primair doel niet bij de globale studiepopulatie

Neuronata-R (lenzumestrocel), een experimentele stamceltherapie van Corestemchemon, verbeterde het functioneren en reduceerde de merkers van zenuwcelschade bij de subgroep van mensen met traag vorderende ALS. Dat blijkt uit de eindresultaten van een klinisch onderzoek in fase 3.

Het ALSummit-onderzoek (NCT04745299) haalde echter zijn primaire doel niet — een gecombineerde beoordeling van het functioneren en de overlevingskansen die we kennen als CAFS — bij de globale studiepopulatie. Bij de subgroep van mensen met traag vorderende ALS werd echter wel succes geboekt. Deze recente gegevens zijn het resultaat van een post-hocanalyse, dat wil zeggen een analyse die wordt uitgevoerd na afloop van het onderzoek, als alle gegevens al zijn verzameld. De onderneming wil nog dit jaar gaan samenzitten met het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap van de VS (FDA) om deze bevindingen te bespreken, met het doel tegen het einde van het jaar een biologische licentie te verkrijgen en versnelde goedkeuring tegen midden-2026.

Neuronata-R werd in 2014 in Zuid-Korea goedgekeurd als middel tegen ALS. Tot nog toe werden er 400 patiënten mee behandeld en die hadden geen last van ernstige bijwerkingen. Corestemchemon wil het middel nu lanceren in de VS, aan de hand van de regelgevende strategie die ook werd toegepast voor Qalsody (tofersen). Dat middel verkreeg versnelde goedkeuring op basis van reducties van de neurofilament lichte ketting (NfL), een merker van zenuwschade, en niet op basis van de meer traditionele klinische eindpunten.

“Deze subgroep-analyse biedt sterke ondersteuning voor een goedkeuringsstrategie op basis van biomerkers”, stelde een official van de onderneming in een persbericht voor ALS News Today.

ALS wordt veroorzaakt door een geleidelijke afname van zenuwcellen die betrokken zijn bij de bewegingen. Dit leidt tot spierzwakte en het afsterven van het spierweefsel. Bewegen, slikken, spreken en ademen worden ook steeds moeilijker.

De effecten op ALS-patiënten bij wie de ziekte trager vordert

Neuronata-R is een celtherapie die gebruikmaakt van mesenchymale stamcellen (MSC’s) om ontstekingen te remmen en de cellen beter te doen functioneren en overleven. MSC’s zijn volwassen cellen die zich kunnen omvormen tot een brede waaier van celtypes. Ze staan ervoor gekend factoren af te scheiden die ontstekingen moduleren en bevorderlijk zijn voor de gezondheid van de cel. De cellen zijn afkomstig uit het ruggenmerg, het sponsachtige weefsel in het beenmerg, en worden in het lab geëxpandeerd om daarna intrathecaal, dus in het ruggenmerg, weer bij de patiënt te worden geïnjecteerd.

In het voorafgaande fase 1/2 klinisch onderzoek (NCT01363401), bleken twee Neuronata-R-injecties voldoende om in vergelijking met een placebo gedurende ten minste zes maanden de ziektevoortgang significant te remmen, zoals gemeten door de Gereviseerde Functionele Meetschaal voor ALS. ALSummit moest deze bevindingen bevestigen bij een grotere patiëntenpopulatie en gedurende een langere opvolgingsperiode. Het rekruteerde zowat 115 volwassenen die geen twee jaar eerder hun diagnose hadden gekregen en wier ziekte voortschreed met een tempo van ongeveer één ALSFRS-R-punt per maand.

De deelnemers werden willekeurig verdeeld over drie groepen. De eerste kreeg twee Neuronata-R-injecties, gevolgd door drie placebo-injecties; de tweede kreeg vijf Neuronata-R-injecties; en een controlegroep kreeg vijf placebo-injecties. In alle groepen verstreken er 26 dagen tussen de eerste twee injecties en telkens drie maanden tussen de daaropvolgende injecties (na 4, 7 en 10 maanden).

Uit de toplijnresultaten bleek dat het primaire eindpunt — CAFS, een functionele beoordeling dat de ALSFRS-R-scores combineert met de overlevingskansen — niet werd gehaald bij de populatie in haar geheel.

Uit een bijkomende analyse bleek echter dat patiënten bij wie de ziekte traag voortschreed het beduidend beter deden voor CAFS en beter scoorden op de ALSFRS-R en de longfunctie.

Er werd vooruitgang geboekt in beide groepen, maar meer vooruitgang in de groep die de stamcelinjecties kreeg. Zo vertoonde de vijfdosisgroep al na negen maanden betere ALSFRS-R-scores en de tweedosisgroep na tien maanden.

Ook de longfunctie verbeterde in de vijfdosisgroep. Vanaf maand acht werden verschillen met de placebogroep opgetekend. Aanmerkelijke verbeteringen voor de CAFS deden zich in beide groepen na zes maanden voor.

Ook de NfL-niveaus namen gevoelig af in beide groepen, na respectievelijk vier en tien maanden. De dosisafhankelijke afname bevestigt de biologische activiteit van de therapie en weerspiegelt de op biomerkers gestoelde goedkeuringsstrategie van Biogens tofersen.

Ook diegenen bij wie de ziekte langzaam voortschreed kenden gevoelige reducties van de NfL. Ook hier had de vijfdosisgroep het meeste baat bij de therapie, wat duidelijk wijst op een dosisafhankelijk effect. In deze groep waren de NfL-niveaus beduidend lager dan in de placebogroep, zowel na vier als na tien maanden.

Corestemchemon legt nu in samenwerking met een organisatie voor wereldwijd contractonderzoek de laatste hand aan het pakket dat het ter goedkeuring aan het FDA zal voorleggen en wil wereldwijde erkenning krijgen voor Neuronata-R via andere regelgevende instanties.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today