Onderzoekers vermoeden al langer dat het immuunsysteem een sleutelrol speelt bij de teloorgang van de communicatie tussen de hersenen en de spieren die ALS-patiënten treft.
In het Les Turner ALS Center van Northwestern Medicine test neuro-immunoloog en assistent-professor David Gate deze theorie. Zijn onderzoek kan niet alleen onze kennis van de ziektevoortgang bij ALS verbreden — het kan ook nieuwe therapeutische doelwitten ontsluieren, die het pad kunnen effenen naar baanbrekende behandelingen.
Mede dankzij financiële steun van de Les Turner ALS Foundation sequenceten Gate en zijn team het DNA van elke immuuncel in de bloedstalen van mensen met respectievelijk overgeërfde (genetische) en sporadische (niet-genetische) vormen van ALS. Daarenboven sequenceten ze immuuncellen van gezonde controlegevallen.
Gate en zijn ploeg stelden vast dat het profiel van de immuuncellen in het bloed van ALS-patiënten zich in een ‘geactiveerde toestand’ bevond. Op basis daarvan gingen ze na of de cellen ook faalden in het weefsel.
Te dien einde bestudeerden ze het ruggenmerg van overleden patiënten aan de hand van een techniek die ruimtelijke transcriptomica wordt genoemd. Door de weefselstalen af te stellen op RNA-sequencing konden ze nagaan hoe het immuunsysteem de motorneuronen aantastte.
“Het is van groot belang aan de hand van dit instrument de ontstekingshaarden bloot te leggen. Bij ALS is namelijk de communicatie tussen de hersenen en de ruggenmergneuronen verstoord en we denken dat dit deels te wijten is aan ontstekingen van de immuuncellen in het ruggenmerg”, zegt Gate, die assistent-professor Neurologie en directeur van het Abrams Research Center voor Neurogenomica is aan de Feinberg School of Medicine van Northwestern.
Het team ontdekte dat de immuuncellen die ontstoken waren in het bloed van hetzelfde type waren als de ontstoken cellen in het weefsel. Dit doet vermoeden dat de verstoorde immuuncellen hun oorsprong vinden in het ruggenmerg en zich een weg banen naar het bloed. Een andere of bijkomende mogelijkheid is dat de immuunrespons buiten het zenuwstelsel ontstaat en pas daarna het ruggenmerg binnendringt.
Het team trof ook een groter aantal ontstoken immuuncellen aan in gebieden met giftige opstapelingen van het eiwit TDP-43 — een handelsmerk van ALS. Ook bij ALS-patiënten bij wie de ziekte sneller vorderde, trof het team veel meer ontstoken moleculen aan.
“Zodoende werd onze thesis dat het immuunsysteem een rol speelt bij de ziekte mooi bevestigd”, zegt Gate.
Door de specifieke genen en moleculen van immuuncellen die betrokken zijn bij ALS te identificeren, kunnen wetenschappers gerichte therapieën ontwikkelen om het ontstekingsmechanisme te lijf te gaan.
“We denken niet zozeer dat het immuunsysteem de ziekte veroorzaakt, dan wel dat het de symptomen verergert”, aldus Gate. “Een therapie die de ontstekingsrespons remt zou een grote hulp betekenen voor de patiënten.”
“Dit werk vormt een zeer gesofisticeerde exploratie van het verband tussen het immuunsysteem en het zenuwstelsel en kan therapeutische implicaties hebben”, zegt Robert Kalb, MD en directeur van het Les Turner ALS Center van Northwestern Medicine.
In een volgend stadium gaat het team de motorische circuits van ALS-patiënten belichten — meer bepaald de motorische hersenschors, het ruggenmerg en de spieren. De betrokken weefselstalen zullen de onderzoekers een alomvattend beeld bieden van de dysfunctie in het zenuwstelsel en het spierweefsel die te wijten is de ziekte.
“We willen dieper graven in dit motorisch circuit om na te gaan of het echt zo is dat het immuunsysteem de communicatie tussen hersenen en spieren verstoort via het ruggenmerg”, zegt Gate. Door ons hierop te concentreren zullen we ook de verschillende manieren kunnen bestuderen waarop veranderingen in het immuunsysteem een uitwerking hebben op genetische en sporadische vormen van ALS.
De afgelopen vijf jaar heeft het onderzoek van Gate — dat dus deels wordt gesponsord door de stichting — geleid tot belangrijke publicaties.
“De Les Turner ALS Foundation was de motor voor mijn inspanningen en heeft in grote mate bijgedragen tot ons succes”, besluit hij.
Vertaling: Bart De Becker
Bron: Les Turner ALS Foundation