7 april 2025

Samenvatting

Doelstelling:

De evaluatie van pridopidine 45mg (tweemaal daags) in het F2 HEALEY ALS-platformonderzoek.

Achtergrond:

Pridopidine, een S1R-agonist, vertoonde neurobeschermende effecten door de cellulaire trajecten aan te sterken die werden beschadigd door ALS, waaronder ER-stress. Pridopidine (1μM) reduceerde de parameters van ER-stress, waaronder de expressie van BiP (72% reductie, p<0,0001) en CHOP (50% reductie, p<0,0001) en verhoogde de leefbaarheid van de cel met 69% (p<0,0001). Zeldzame mutaties van S1R veroorzaken ALS.

Ontwerp/Methodes:

Er werd een post-hoc-analyse uitgevoerd op El Escorial daadwerkelijke+waarschijnlijke en vroege (aanvang van de symptomen <18) ALS-subjecten. Tot de eindpunten behoorden de verandering vanaf de basislijn tot 24 weken op de ALSFRS-R, en ademhalings-, bulbaire, spraak- en levenskwaliteit- (QoL) maatstaven.

Resultaten:

Pridopidine werd goed verdragen, wat consistent was met het eerdere veiligheidsprofiel ervan.

Pridopidine (n=37) deed de aftakeling met 32% vertragen in vergelijking met placebo (n=35) op de ALSFRS-R (wk24 Δ2,9, p=0,03). Er werden voordelen geobserveerd in de ALSFRS-R-ademhalings- (wk24 Δ1,20, p=0.03), en bulbaire (wk24 Δ0.93, p=0.06) domeinen. Pridopidine bracht geen verslechtering qua dyspnoe (wk24 Δ0.62, p=0.04). Er werden wel voordelen qua spraakratio (Δ0.39, p=0,005) en articulatieratio (Δ0.40, p=0.002) vastgesteld. Met pridopidine daalde de achteruitgang van de levenskwaliteit (ALSAQ-40 Δ−10,83, p=0,018), vooral dan in de subdomeinen eten en drinken (Δ−19,18, p=0,015) en communicatie (Δ−13,03, p=0,12).

Een Kaplan-Meier-overlevingsanalyse demonstreerde een verlenging van de gemiddelde levensduur (~300 tot 600 dagen) vergeleken bij de uitgestelde start (168 dagen) placebo-tot-pridopidine-deelnemers (n=12) (log rank p=0,069). De Cox Proportional Hazard Ratio (HR), aangepast naar gelang de basislijnkenmerken, bedroeg 0,429 (p=0,052).

Conclusies:

Pridopidine had een gunstig effect op een waaier van ALS-maatstaven, waaronder overlevingsvoordelen bij daadwerkelijke+waarschijnlijke en vroege ALS-deelnemers. Deze bemoedigende vaststellingen vormen een stevige duw in de rug voor een geplande Ph3-studie.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Neurology