Graphical abstract. Credit: Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.07.045
Een nieuwe studie aan de Emory Universiteit, in de Verenigde Staten, uitgevoerd door het Emory ALS Center en het Center voor Neurodegeneratieve Ziektes aan Emory’s Goizueta Brain Health Institute, toont hoe een veelbelovend experimenteel medicijn voor amyotrofische laterale sclerose (ALS) patiënten niet kon helpen hoewel het medicijn zijn doel bereikt in het centraal zenuwstelsel (CZS) – de hersenen en het ruggenmerg.
Het onderzoek is gepubliceerd in het tijdschrift Cell.
De behandeling genaamd BIIB078 is een antisense oligonucleotide (ASO), een korte, synthetische keten van DNA of RNA die de productie van giftig RNA en eiwitten blokkeert bij personen met familiale ALS gelinkt aan het C9orf72-gen. Die genetische mutatie is een van de meest voorkomende erfelijke oorzaken van de ziekte. Een klinische studie van BIIB078 werd stopgezet in 2021, omdat patiënten geen klinische vooruitgang toonden.
“Specifieke biomarkers in het hersenvocht (CSF) duidden erop dat het ASO tot bij zijn doel geraakte, maar het was niet duidelijk of het doordrong tot het weefsel in het CZS en de ziekte zelf beïnvloedde,” zegt Zachary McEachin, PhD, Assistant Professor of Human Genetics en hoofdauteur en co-senior auteur.
“Het medicijn tot in het CZS krijgen is maar een deel van de uitdaging. We hebben betere manieren nodig om te weten of een behandeling het verloop van ALS ook echt beïnvloed. Ons onderzoek bespreekt een aantal van deze vragen en toont dat CSF-biomarkers niet altijd veranderingen in het CZS uitdrukken.”
Bij deze nieuwe analyse van monsters van deelnemers aan het onderzoek, onderzochten de onderzoekers CSF-monsters die tijdens het leven van de deelnemers werden verzameld, evenals postmortaal hersen- en ruggenmergweefsel. In de studie kregen acht individuen met C9orf72-gerelateerde ALS (c9ALS) BIIB078 toegediend en kregen 31 ALS-patiënten een placebo.
Ze ontdekten dat het medicijn zich doorheen heel het centraal zenuwstelsel verspreidde en een klein aantal giftige proteïnen verminderde die gelinkt zijn aan ALS. Het verbeterde of keerde echter de belangrijkste ziekteprocessen die ALS aansturen niet om, zoals de ophoping van abnormale eiwitten in de hersenen.
“Dit werk is een belangrijke voorwaartse stap om de biologie van ASO-behandelingen bij personen met neurologische ziekten beter te begrijpen,” zegt co-senior auteur Jonathan Glass, MD, Director van het Emory ALS Center en Professor in the Department of Neurology aan Emory University School of Medicine.
“Verschillende ASO-behandelingen worden momenteel klinisch toegepast of bevinden zich in de onderzoeksfase. We hopen dat onze nieuwe gegevens invloed kunnen hebben op de ontwikkeling van nieuwe ASO-gerichte behandelingen.
Onderzoekers hebben variabiliteit vastgesteld tussen de patiënten hun biologische reactie op de ASO-behandeling. Het toont de nood om te begrijpen hoe individuen reageren op therapeutische ingrepen, wat een belangrijk gegeven is voor het doel van precieze en gepersonaliseerde medicatie. Onderzoekers aan het ALS Center zijn lid van het Center voor Neurodegeneratieve Ziektes aan het Goizueta Brain Health Institute.
“Dit werk maakt gebruik van geïntegreerde proteomische aanpakken om moleculaire veranderingen in het weefsel en het CSF zo accuraat mogelijk te evalueren na een ASO-behandeling. Dat proces produceert nieuwe biomarkers van behandelingen en inzichten om klinische studies beter te ontwerpen en te controleren,” zegt Nicholas Seyfried, PhD, Professor of Biochemistry en co-senior auteur.
ALS, in de Verenigde Staten bekend als Lou Gehrig’s disease, is een progressieve aandoening die motorische zenuwcellen aanvalt. De meeste personen met ALS leven slechts twee tot vijf jaar met de diagnose en doeltreffende behandelingen blijven beperkt. Hoewel de meeste ALS-diagnoses sporadisch zijn, ligt de focus in deze studie op de minder voorkomende genetische vorm die verantwoordelijk is voor ongeveer 10% van alle gevallen.
De ontdekkingen leggen de nadruk op de dringende nood aan nieuwe hulpmiddelen, namelijk biomarkers, die in real time kunnen tonen of experimentele behandelingen een gunstige impact hebben op de ziekte of niet.
Vertaling: Joske Van Peer
Bron: Cell