Résumé graphique. Crédit : Cell (2025). DOI : 10.1016/j.cell.2025.07.045
Une nouvelle étude de l’Université Emory, menée par le Centre de SLA d’Emory et le Centre des maladies neurodégénératives du Goizueta Brain Health Institute d’Emory, met en lumière les raisons pour lesquelles un médicament expérimental autrefois prometteur contre la sclérose latérale amyotrophique (SLA) n’a pas réussi à soulager les patients, malgré l’atteinte de sa cible dans le système nerveux central (SNC), c’est-à-dire le cerveau et la moelle épinière.
Cette recherche est publiée dans la revue Cell.raphical abstract. Credit: Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.07.045
La thérapie en question se nomme BIIB078. Il s’agit d’un oligonucléotide antisens (ASO), un court brin de matériel génétique synthétique conçu pour bloquer la production d’ARN et de protéines toxiques chez les personnes atteintes d’une forme génétique de SLA liée au gène C9orf72. Cette mutation génétique est la cause héréditaire la plus fréquente de la maladie. Un essai clinique portant sur BIIB078 a été interrompu en 2021, les patients n’ayant présenté aucune amélioration clinique.
« Des biomarqueurs spécifiques à la maladie dans le liquide céphalorachidien (LCR) suggéraient que l’ASO atteignait sa cible, mais il n’était pas certain qu’il pénètre dans les tissus du SNC et affecte la maladie elle-même », explique Zachary McEachin, Ph. D., professeur adjoint de génétique humaine et auteur principal et co-auteur principal.
« Mener le médicament vers le CNS fait seulement unr partie du défi. Nous avons besoin de meilleurs façons de savoir si un traitement apporte réellement des modifications à l’ évolution de la SLA. Notre étude transmet certaines questions et démontre que les biomarqueurs CSF ne reflètent pas toujours les modifications danns le CNS.”
Dans cette nouvelle analyse d’échantillons de participants à l’essai, les chercheurs ont examiné des échantillons de LCR prélevés chez les participants de leur vivant, ainsi que des tissus cérébraux et médullaires post-mortem. L’étude a porté sur huit personnes atteintes de SLA liée au gène C9orf72 (c9ALS) ayant reçu BIIB078 et 31 patients atteints de SLA n’ayant pas reçu ce médicament.
Les chercheurs ont constaté que le médicament se propageait largement dans le système nerveux central et réduisait certaines protéines toxiques liées à la SLA. Cependant, il n’améliorait ni n’inversait les principaux processus pathologiques à l’origine de la SLA, tels que l’accumulation de protéines cérébrales anormales.
« Ce travail constitue une avancée majeure pour une meilleure compréhension de la biologie des thérapies par oligonucléotides antisens (ASO) chez les personnes atteintes de maladies neurologiques », déclare Jonathan Glass, MD, co-auteur principal de l’étude, directeur du Centre de la SLA d’Emory et professeur au Département de neurologie de la faculté de médecine de l’Université Emory. « Plusieurs thérapies par ASO sont actuellement en phase de test clinique ou déjà utilisées. Nos nouvelles données devraient influencer le développement de nouvelles thérapies par ASO. » Les chercheurs ont constaté une variabilité des réponses biologiques des patients au traitement par ASO, soulignant ainsi la nécessité de comprendre comment chaque individu réagit aux interventions thérapeutiques, un aspect essentiel pour la médecine de précision et personnalisée. Les chercheurs du Centre de la SLA font partie du Centre des maladies neurodégénératives de l’Institut Goizueta pour la santé cérébrale. « Cette étude a utilisé une approche protéomique intégrée pour évaluer rigoureusement les modifications moléculaires dans les tissus et le liquide céphalorachidien après un traitement par ASO, permettant ainsi de découvrir de nouveaux biomarqueurs et d’optimiser la conception et le suivi des essais cliniques », explique Nicholas Seyfried, PhD, professeur de biochimie et co-auteur principal. La SLA, également appelée maladie de Lou Gehrig, est une maladie neurodégénérative qui détruit les neurones moteurs. La plupart des personnes atteintes de SLA vivent seulement deux à cinq ans après le diagnostic, et les traitements efficaces restent rares. Si la majorité des cas de SLA sont sporadiques, cette étude s’est concentrée sur la forme génétique, plus rare, qui représente environ 10 % des cas. Ces résultats soulignent l’urgence de développer de nouveaux outils, les biomarqueurs, permettant de déterminer en temps réel l’efficacité des thérapies expérimentales.
Traduction : Eric Kisbulck
Source : Cell