24 november 2025

Samenvatting

Heterogene en overwegend sporadische neurodegeneratieve ziekten, zoals amyotrofische laterale sclerose (ALS), blijven zeer moeilijk te modelleren. Technologieën met -van patiënten afkomstige- geïnduceerde pluripotente stamcellen(iPSC) bieden veelbelovende mogelijkheden voor deze ziekten, maar grootschalige studies die versnelde neurodegeneratie bij patiënten met sporadische ziekten aantonen, zijn beperkt. Wij hebben een iPSC-bibliotheek gegenereerd van 100 patiënten met sporadische ALS (SALS) en een populatiebrede fenotypische screening uitgevoerd. Motoneuronen afkomstig van patiënten met SALS recapituleerden belangrijke aspecten van de ziekte, waaronder verminderde overleving, versnelde neurondegeneratie die correleert met de overleving van de donor, transcriptieregulatiestoornissen en farmacologisch effect door riluzole. Screening van geneesmiddelen die eerder in klinische studies bij ALS waren getest, bracht aan het licht dat 97% ervan de neurodegeneratie niet wist te verminderen, wat de resultaten van de studies weerspiegelde en het SALS-model valideerde. Combinatorische tests van effectieve geneesmiddelen identificeerden baricitinib, memantine en riluzole als een veelbelovende therapeutische combinatie voor SALS. Deze bevindingen tonen aan dat van patiënten afkomstige iPSC-modellen de kenmerken van sporadische ziekten kunnen nabootsen, wat de weg vrijmaakt voor een nieuwe generatie van ziektemodellering en therapeutische ontdekkingen op het gebied van ALS.

Bron: Nature Neuroscience