De ontwikkeling van het medicijn werd stopgezet in 2022 door een gebrek aan klinisch voordeel

De experimentele antisense oligonucleotide (ASO)-behandeling BIIB078 is waarschijnlijk niet succesvol in klinische ALS studies, omdat het de belangrijkste ziekteprocessen in de hersenen en het ruggenmerg niet voldoende tegengaat.

Hoewel BIIB078 het belangrijkste weefsel bereikt, toont een analyse van lichaamsvloeistoffen en weefsel van deelnemers aan dat de ASO niet in staat is om de ophoping van toxische proteïnen en andere moleculen, die medeverantwoordelijk zijn voor het ziekteverloop, tegen te gaan.

De ontwikkeling van het medicijn werd stopgezet in 2022 door een gebrek aan klinisch voordeel, maar wetenschappers hopen dat de nieuwe gegevens inzicht zullen leveren in de ontwikkeling van betere ASO’s. Het gaat dan om een reeks behandelingen zoals de goedgekeurde ALS-behandeling Qalsody (tofersen) en andere experimentele behandelingen.

“Dit werk is een belangrijke voorwaartse stap om de biologie van ASO-behandelingen bij personen met neurologische aandoeningen beter te begrijpen,” zegt co-senior auteur Jonathan Glass, MD, Professor en Directeur van het ALS center aan Emory University. “We gaan ervan uit dat onze nieuwe gegevens een grote impact zullen hebben op de ontwikkeling van nieuwe ASO-behandelingen.” De studie is gepubliceerd in Cell.

Mutaties in het C9orf72-gen zijn de meest voorkomende genetische oorzaak van ALS. Het gaat dan meestal om een abnormale expansie van een korte DNA-sequentie binnenhet gen, wat wil zeggen dat de sequentie te vaak herhaald wordt. De herhaalde expansie kan zenuwcellen op verschillende manier aantasten: de hoeveelheid normaal C9orf72-proteïne verminderen, abnormale RNA-molecules produceren die essentiële celprocessen verstoren en kleine giftige proteïnen produceren. Die effecten zouden de neurodegeneratie drijven.

ASO’s ontwikkelen voor ALS

ASO’s kunnen helpen in het aanpakken van de genetische basis van ALS. Ze omvatten korte ketens van genetisch materiaal die zich binden aan het messenger-RNA van het gen, de matrijs die gebruikt wordt om proteïnen te produceren uit DNA en ze zorgen ervoor dat het wordt afgebroken. Qalsody, een medicijn ontwikkeld door Biogen en Ionis Pharmaceuticals, behandelt bepaalde vormen van de ziekte die geassocieerd zijn met mutaties in het SOD1-gen.

De twee bedrijven waren ook verantwoordelijk voor BIIB078, een ASO ontworpen om toxische proteïnen te onderdrukken die bijdragen aan ALS-gerelateerde zenuwbeschadiging.

Een  fase 1 studie (NCT03626012) en zijn open-label extensie studie (NCT04288856) testten de veiligheid van BIIB078 en hoe volwassenen met C9orf72-geassocieerde ALS erop reageerden.

De gegevens van de studie toonden dat BIIB078 effectief was in het verlagen van het niveau van toxische proteïnen in het hersenvocht (CSF) rond de hersenen en het ruggenmerg. Toch vertoonden de deelnemers die BIIB078 toegediend kregen, los van hun dosis, geen enkel teken van klinische verbetering in vergelijking met de placebogroep. CSF-biomarkers verbeterden, maar het was niet duidelijk of de experimentele behandeling ook daadwerkelijk het weefsel van het centraal zenuwstelsel (CZS) bereikte om zo het ziekteverloop te veranderen, zegt Zachary McEachin, PhD, Assistant Professor aan Emory University en hoofdauteur van de studie.

“We hebben betere methoden nodig om te bepalen of een behandeling echt een impact heeft op het verloop van ALS;” zegt McEachin. “Onze studie adresseert een aantal van deze vragen en toont dat CSF-biomarkers niet altijd veranderingen in het CZS weergeven.”

Waarom faalde BIIB078?

In de recente analyse hebben wetenschappers opnieuw gekeken naar het CSF en de postmortale monsters van het CZS-weefsel van de deelnemers. De studie omvatte acht personen met C9orf72-geassocieerde ALS die BIIB078 toegediend kregen, 31 personen met C9orf72-geassocieerde ALS die BIIB078 niet toegediend kregen en 32 personen zonder ALS die dienden als controlegroep.

De resultaten toonden dat BIIB078 het CZS bereikte. Ook werd het verspreid in alle regio’s die geassocieerd zijn met de ziekte, waaronder het ruggenmerg en de motorische cortex in de hersenen. Toch zetten belangrijke drijvende factoren hardnekkig door, waaronder de toxische ophoping van proteïnen zoals TDP-43 en de abnormale niveaus van RNA-molecules afkomstig van herhaaldelijke expansie. Doorheen heel het ruggenmerg konden nog steeds afwijkingen in proteïnen gevonden worden.

De bijwerkingen van de ASO waren ook zeer gevarieerd en correleerden niet op een betrouwbare manier met de klinische indicatoren van het ziekteverloop. Volgens de wetenschappers toont dat de urgentie om te werken naar precieze en gepersonaliseerde medische aanpakken.

Andere experimenten brengen aanvullende inzichten in de reactie van het immuunsysteem op de ASO, wat zijn doeltreffendheid kan beïnvloeden.

“In het algemeen vult deze studie kennislacunes op over onze inzichten in de verdeling, de doeltreffendheid en de ontstekingsreacties van BIIB078 in het CZS-weefsel,” schreven de onderzoekers. Ook stelden ze dat het overhaast is om het therapeutische uitgangspunt van BIIB078 achterwege te laten, ondanks het klinische falen. In plaats daarvan kunnen deze nieuwe analyses helpen om doeltreffendere ASO’s te ontwikkelen.

“De data tonen nieuwe biomarkers van behandelingen en inzichten om toekomstige klinische studies beter te ontwikkelen en te controleren,” zegt Nicholas Seyfried, PhD, Professor aan Emory University en co-senior auteur.

BIIB078 is niet de enige ASO-kandidaat van Biogen en Ionis waarvan de ontwikkeling werd stopgezet. De bedrijven ontwikkelden voorheen al BIIB105 gericht op het ATXN2-gen, maar stopten de ontwikkeling vanwege een gebrek aan klinische doeltreffendheid.

Vertaling: Joske Van Peer

Bron: ALS News Today