Abstract

Doel: Het verband onderzoeken tussen C9orf72-, SOD1-, FUS- en TARDBP-varianten bij het klinisch traject van ALS-patiënten in Europa.

Methoden: Negen ALS-centra met bevolkingsregisters verzamelden, als onderdeel van PRECISION ALS, gegevens over demografische- en ziektekenmerken, zowel bij diagnose als longitudinaal. Deze gegevens werden geharmoniseerd en verzameld voor analyse.

Resultaten: 21 820 ALS-patiënten werden geïdentificeerd, waarvan 9887 zich genetisch lieten testen op een van de vier genetische varianten: 9,8% van de patiënten droeg een hexanucleotide-expansie in C9orf72; 2,9% droeg een pathogene variant in SOD1; 1,4% droeg een pathogene variant in TARDBP; en 0,8% droeg een pathogene variant in FUS. In deze dataset werd maar één p.A5V-variant geïdentificeerd. De SOD1-variant die het meest werd geïdentificeerd was p.D91A, met aanwijzingen voor andere groepering van variantenin België, Italië en het Verenigd Koninkrijk. TARDBP-varianten waren vooral terug te vinden in Nederland en Italië. Er werd een vroegere aanvangsleeftijd getoond in vergelijking met wild-type vormen (niet-gemuteerde genen); C9orf72 59.58 (IQR 62.5, p < 2.2e-16), SOD1 54.19 (IQR 19.4, p = 6.304e-14), TARDBP 58.30 (IQR 16.23, p = 0.00024) en FUS 51.16 (IQR 25.08, p = 1.58e-06). C9orf72 was bij aanvang meer bulbair (p < 0.0001) en SOD1 was meer spinaal (p < 0.0001). Dragers van een van die varianten presteerden zeer verschillend op het King’s staging system, een schaal ontworpen aan King’s College London om het ziekteverloop van ALS in duidelijke stadia te classificeren.

Conclusie: Genetische vormen van ALS manifesteren zich op vroegere leeftijd, vertonen onmiskenbare patronen in de wijze waarop de ziekte zich manifesteert en verlopen anders dan bij groepen zonder geaffecteerde genen. Er zijn ook aanwijzingen van groeperingen van de ziekte in Europa die wijzen op het founder effect.

Vertaling: Joske Van Peer

Bron: Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration