Le médicament n’a plus été suivi en 2022 du à un manque de bénéfice clinique

La thérapie expérimentale antisens oligonucléotide (ASO à BIIB078 pourrait avoir échouée en matière d’ essais cliniques de la sclérose latérale amyotrophe (SLA) parce qu’il n’inversait pas de manière adéquate les processus clés de la maladie dans le cerveau et la moelle épinière.

Les analyses des fluides corporels et des tissus des participants ont montré que, bien que le BIIB078 atteigne les tissus clés, il ne peut pas complètement stopper l’accumulation de protéines toxiques ni d’autres molécules contribuant à la progression de la maladie.

Le développement du médicament a été interrompu en 2022 en raison d’un manque de bénéfice clinique, mais les scientifiques espèrent que les nouvelles données permettront de mieux comprendre le développement de nouveaux ASO, une classe de traitements à laquelle appartiennent le traitement approuvé contre la SLA Qalsody (tofersen) et d’autres thérapies expérimentales.

« Ces travaux constituent une avancée importante pour une meilleure compréhension de la biologie des thérapies ASO chez les personnes atteintes de maladies neurologiques », a déclaré le Dr Jonathan Glass, professeur et directeur du centre SLA de l’Université Emory, et l’un des principaux auteurs de l’étude, dans un article de presse universitaire. « Nous pensons que nos nouvelles données auront une influence sur le développement de nouvelles thérapies ciblant les ASO.» L’étude a été publiée dans Cell.

Les mutations du gène C9ORF72 sont la cause génétique la plus fréquente de la SLA et impliquent généralement une expansion anormale d’une courte séquence d’ADN au sein du gène, ce qui signifie que la séquence est répétée trop de fois. Cette expansion répétée peut endommager les cellules nerveuses de plusieurs façons : en réduisant les niveaux de la protéine C9ORF72 normale, en générant des molécules d’ARN anormales qui perturbent les processus cellulaires essentiels et en produisant de petites protéines toxiques. On pense que l’ensemble de ces effets est à l’origine de la neurodégénérescence.

Developpement des ASOs pour SLA

Les ASO peuvent contribuer à s’attaquer aux fondements génétiques de la SLA. Ils contiennent de courts brins de matériel génétique qui se lient à l’ARN messager d’un gène, la molécule matrice utilisée pour produire des protéines à partir de l’ADN, et le ciblent pour sa dégradation. Qalsody, développé par Biogen et Ionis Pharmaceuticals, traite les formes de la maladie associées aux mutations du gène SOD1.

Les deux sociétés sont également à l’origine de BIIB078, qui ciblait C9ORF72 pour supprimer les protéines toxiques contribuant aux lésions nerveuses liées à la SLA.

Un essai de phase 1 (NCT03626012) et son étude d’extension ouverte (NCT04288856) ont testé l’innocuité et la tolérance de BIIB078 chez des adultes atteints de SLA associée à C9ORF72. Les données de l’essai ont montré que le traitement fonctionnait comme prévu pour réduire les taux de protéines toxiques dans le liquide céphalorachidien (LCR) qui entoure le cerveau et la moelle épinière. Cependant, les participants ayant reçu du BIIB078, quelle que soit la dose, n’ont montré aucun signe d’amélioration clinique par rapport au groupe placebo. Les biomarqueurs de la maladie dans le LCR se sont améliorés, mais il n’était pas certain que le traitement expérimental atteigne réellement les tissus du système nerveux central (SNC) — c’est-à-dire le cerveau et la moelle épinière — pour modifier l’évolution de la maladie, selon Zachary McEachin, PhD, professeur adjoint à Emory et premier auteur de l’étude.

« Nous avons besoin de meilleures méthodes pour savoir si un traitement modifie réellement l’évolution de la SLA », a déclaré McEachin. « Notre étude répond à certaines de ces questions et montre que les biomarqueurs dans le LCR ne reflètent pas toujours les changements dans le SNC. »

Où le BIIB078 a-t-il échoué ?

Dans l’analyse récente, les scientifiques ont réexaminé des échantillons de LCR et de tissus du SNC post-mortem des participants à l’essai. L’étude a porté sur huit personnes atteintes de SLA associée au gène C9ORF72 ayant reçu le BIIB078, ainsi que sur 31 patients atteints de SLA associée au gène C9ORF72 n’en ayant pas reçu et 32 ​​personnes non atteintes de SLA, qui ont servi de témoins.

Les résultats ont montré que le BIIB078 atteignait le SNC et était largement distribué dans les régions clés associées à la maladie, notamment la moelle épinière et le cortex moteur cérébral. Cependant, les facteurs clés de la SLA, notamment l’accumulation toxique de protéines telles que TDP-43 et les taux de molécules d’ARN anormales dérivées de l’expansion des répétitions, persistaient. Des anomalies protéiques généralisées étaient également observées dans la moelle épinière.

De plus, les réponses biologiques à l’ASO semblaient très variables et ne présentaient pas de corrélation fiable avec les mesures cliniques de la progression de la maladie. Cela souligne la nécessité d’évoluer vers des approches médicales de précision et personnalisées, ont déclaré les scientifiques.

D’autres expériences ont apporté des informations supplémentaires sur la façon dont le système immunitaire réagit à l’ASO, ce qui pourrait influencer son efficacité. « Globalement, cette étude comble d’importantes lacunes dans notre compréhension de la distribution, de l’efficacité et des réponses inflammatoires du BIIB078 dans les tissus du SNC », ont écrit les chercheurs, qui ont déclaré qu’abandonner le principe thérapeutique du BIIB078 « pourrait être prématuré », malgré son échec clinique. Ces nouvelles analyses pourraient au contraire contribuer à la conception d’ASO plus efficaces.

Les données offrent « de nouveaux biomarqueurs thérapeutiques et des perspectives pour améliorer la conception et le suivi des traitements futurs ».

Traduction: Eric Kisbulck

Source: ALS News Today