06-10-2025

Hande Ozdinler zegt dat er waarschijnlijk geen enkel medicijn is dat deze complexe ziekte kan genezen

Onderzoeker Hande Ozdinler bestudeert het verband tussen het verlies van bovenste motorische neuronen in de hersenen en ALS. (Met dank aan Hande Ozdinler)

Jarenlang hebben onderzoekers gezocht naar een zogenaamde wondermiddel dat iedereen met amyotrofische laterale sclerose (ALS) effectief zou kunnen behandelen. Hande Ozdinler, universitair hoofddocente neurologie aan Northwestern University, vindt dat deze aanpak opnieuw moet worden beoordeeld en dat er een andere, meer genuanceerde kijk op de behandeling van ALS moet komen.

In plaats van te wachten op één wondermiddel, betoogt ze, zal vooruitgang komen door de complexe biologie van ALS te begrijpen – met name de over het hoofd geziene rol van bovenste motorische neuronen, een groep zenuwcellen, in de hersenen – en door therapieën te ontwerpen die de vele bewegende delen van de ziekte aanpakken.

In dit gesprek bespreekt Ozdinler waarom zoveel ALS-onderzoeken zijn mislukt, hoe haar team baanbrekend werk verricht door de bovenste motorische neuronen te bestuderen, en waarom het veranderen van zowel onze wetenschap als onze verwachtingen eindelijk de deur zou kunnen openen naar effectievere behandelingen.

Het interview is een fragment en licht bewerkt voor de duidelijkheid.

AB: Ik vroeg me af of u mij eerst iets over uw ALS-onderzoek en de betekenis ervan voor mensen met ALS zou kunnen vertellen.

HO: We hebben het eerste onderzoekslab opgericht dat zich primair richt op de biologie en pathologie van de bovenste motorische neuronen. We proberen te begrijpen waarom de bovenste motorische neuronen kwetsbaar worden en waarom ze progressieve degeneratie ondergaan bij ALS-patiënten.

Beweging begint in de hersenen, en de hersenen zijn een belangrijk onderdeel van het motorische neuronale circuit dat bij patiënten degenereert. Maar ondanks het belang ervan, ligt de nadruk niet op de corticale component [het deel van de hersenen dat een rol speelt bij functies zoals denken, geheugen en emotie].

Zelfs voor klinische onderzoeken worden de stoffen niet echt getest op hun vermogen om de gezondheid van de bovenste motorische neuronen te verbeteren. Wij denken dat dit een onontgonnen en belangrijk gebied is.

Wat is de praktische toepassing van dit onderzoek?

Er zijn er veel. Een van de uitkomsten van het onderzoek zal zijn om te begrijpen waarom bovenste motorneuronen kwetsbaar worden en wat de moleculaire signatuur is van hun degeneratie. Zodra dat is aangetoond, opent dit de deur naar het ontdekken van nieuwe medicijndoelen, behandelstrategieën en biomarkers die ons kunnen informeren over hun degeneratie.

Biomarkers zullen ons ook informatie verschaffen over farmacokinetische veranderingen, veranderingen die in de loop van de tijd optreden. Dit zou cruciaal zijn voor werkzaamheidsstudies die belangrijk zijn voor klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken.

Om een ​​effectieve behandelstrategie te ontwikkelen, moet je eerst begrijpen “waarom”. Zodra je [de] reden begrijpt, kun je daadwerkelijk de basis leggen voor translationeel onderzoek. Dit pad zou een belangrijke uitkomst zijn voor ons onderzoek, omdat we het fundamentele kader willen leggen voor klinische onderzoeken naar patiënten met verlies van bovenste motorneuronen.

Wij zijn van mening dat een van de redenen waarom de meeste klinische onderzoeken in de loop der jaren zijn mislukt, ook is dat de corticale component buiten beeld is gebleven.

En waarom is dat zo? Waarom is het buiten beschouwing gelaten?

Veel technische en conceptuele beperkingen. Een van de conceptuele beperkingen was dat men geloofde dat de cortex er niet toe deed bij ALS.

Men dacht dat de progressieve degeneratie lineair was en van de periferie naar de cortex ging, en dat corticale degeneratie het laatste was wat er gebeurde.

“Wie maalt er om de bovenste motorneuronen?” was het motto. Ze beseften het belang van de hersenen niet echt. Dus dat was de grootste conceptuele beperking. Dat is nummer één.

En nummer twee was de technische beperking. Omdat de cortex zeer heterogeen en complex is, zijn er honderden verschillende typen neuronen. En bovenste motorneuronen zijn erg klein in aantal. Ze zijn ingebed in diepe lagen. Hoe ga je ze bestuderen? Het was technisch uitdagend en bijna onmogelijk. Maar recent bewijs suggereert en onthult eerst dat de cortex inderdaad erg belangrijk is.

Degeneratie begint ook in de hersenen, met verlies van ruggengraat, met mitochondriale disfunctie [problemen met cellulaire energie], met eiwitaggregatie [klontering], waardoor deze bovenste motorneuronen veel eerder tekenen van neuronale degeneratie vertonen dan de symptomen beginnen.

Er is sprake van corticale hyperexcitatie. Wanneer ze schreeuwen, worden ze zo actief dat ze luidkeels roepen, en dan worden ze stil, verliezen ze hun verbindingen, ruggengraat, en vallen ze uit de lus en het circuit. Dan wordt het nog moeilijker om ze te activeren. En dat is wanneer de degeneratie versnelt.

We begrijpen nu hoe belangrijk de bovenste motorneuronen zijn, dus de conceptuele blokkade is weggenomen. En we hebben ook belangrijke vooruitgang geboekt met betrekking tot de technische obstakels. Dus die zijn ook weggenomen. Ik denk dat door zowel de conceptuele als de technische obstakels weg te nemen,

De wegversperring is weggenomen. En we hebben ook belangrijke vooruitgang geboekt met betrekking tot de technische obstakels. Die zijn dus ook weggenomen. Ik denk dat we door zowel de conceptuele als de technische obstakels weg te nemen, een nieuwe weg voorwaarts openen.

Dit opent ook nieuwe mogelijkheden voor andere zeldzame ziekten zoals primaire laterale sclerose (PLS), erfelijke spastische paraplegie (HSP) en zelfs ruggenmergletsel. Door te begrijpen waarom de bovenste motorneuronen degenereren, hoe ze degenereren en wat het mechanisme is dat ze daadwerkelijk doodt, kunnen we nieuwe therapieën ontwikkelen om ze gelukkig te maken, ze geïntegreerd te houden en ze functioneel te maken

En zodra de bovenste motorneuronen functioneel zijn, wordt het circuit van de motorneuronen functioneel, omdat de volgorde van de hersenen naar het ruggenmerg en vervolgens naar de spieren gaat. Daarom stellen we voor dat het gezond en geïntegreerd houden van de hersenen de weg vooruit is voor de ontwikkeling van effectieve en langetermijnbehandelingsstrategieën voor ALS.

Hoe snel denkt u dat dit onderzoek toegepast kan worden op medicijnontwikkeling?

Ik denk heel snel, want we hebben — in samenwerking met Dr. Silverman [hoogleraar scheikunde aan Northwestern University] — de eerste stof, NU-9, geïdentificeerd die de gezondheid verbetert van bovenste motorneuronen die ziek zijn door misgevouwen SOD1-toxiciteit en TDP-pathologie. En we beginnen ook het werkingsmechanisme van deze stof te begrijpen.

Ten eerste vermindert het de eiwitaggregatie. Het verbetert de architectonische integriteit van mitochondriën, met name in het binnenste mitochondriale membraan. Het verbetert het endoplasmatisch reticulum. Het bevordert de axonale groei. Er zijn veel dingen die deze stof doet om motorneuronen gezond en blij te houden.

Interessant genoeg worden sommige van deze cellulaire processen gedeeld door andere neurodegeneratieve aandoeningen, zoals eiwitaggregatie en mitochondriale problemen. Nu heeft Dr. Silverman, in samenwerking met Dr. Klein, ontdekt dat deze NU-9 van belang is voor het opruimen van bèta-amyloïde aggregaten bij de ziekte van Alzheimer. We hebben nu dus een stof in handen die de cellulaire pathologieën kan verminderen die het gevolg zijn van de aggregatie van misgevouwen SOD1, TDP en bèta-amyloïde.

Zoals u kunt zien, zijn dit drie onafhankelijke en verschillende eiwitten, die sterk van elkaar verschillen, en die de basis vormen van enkele belangrijke neurodegeneratieve aandoeningen die momenteel meer dan 75 miljoen mensen wereldwijd treffen. En voor zover ik weet, is NU-9 de enige stof die zulke brede gevolgen kan hebben voor deze drie verschillende eiwitten.

Dr. Silverman richtte een bedrijf op en gaf een licentie voor NU-9. We schreven een aanvraag bij de FDA om onze Fase 1-studies te starten, en de FDA keurde onze aanvraag goed om Fase 1-klinische studies te starten. Dus, zoals u vraagt, hoe vroeg kan dit zijn? Het zou morgen al kunnen zijn. We zitten nog in de fondsenwervingsperiode en hopelijk kunnen we, zodra we voldoende geld hebben opgehaald, binnenkort beginnen met Fase 1 klinische studies.

In onze studies met biomarkers, die werden gefinancierd door het Amerikaanse Ministerie van Defensie (DOD), hopen we nieuwe biomarkers te identificeren die de timing en mate van verlies van bovenste motorische neuronen bij patiënten kunnen bepalen.

Zijn er nog andere actuele trends en ontwikkelingen in ALS-onderzoek waar ALS van op de hoogte moeten zijn?

Ja, die zijn er veel. En als u naar ClinicalTrials.gov gaat en zoekt naar ALS, zult u zien dat er 34 actieve klinische studies naar ALS zijn. Het is een actief onderzoeksgebied. Er zijn talloze stoffen die op verschillende cellulaire processen inwerken.

Er zijn er bijvoorbeeld die inwerken op mitochondriën, lipidenhomeostase of cytoarchitecturale dynamiek. Dus ze kiezen één proces en richten zich op dat proces als de primaire oorzaak.

Er is een nieuw, door de FDA goedgekeurd medicijn dat ASO [antisense oligonucleotide] gebruikt tegen de mutaties in het misgevouwen SOD1-gen. Ik denk dat de technologie de deur opent voor veel andere mutaties, en die zouden effectief zijn, vooral voor mutaties met een gain-of-toxicity-probleem. Dit betekent dat het ontbreken van dat gen geen probleem is, maar een gemuteerde vorm van het gen wel degelijk toxisch is. ASO-behandeling verwijdert de gemuteerde vorm.

Wat zijn enkele van de uitdagingen die nog moeten worden aangepakt in het onderzoek naar en de behandeling van ALS?

Om eerlijk te zijn, sommige van onze problemen zijn conceptuele problemen. Laat me daar eens wat dieper op ingaan. Denken dat één medicijn zich aan één doelwit zal binden en één ding zal doen, waardoor alle ALS-patiënten genezen, is bijvoorbeeld een mentale blokkade. Dit gaat niet gebeuren. We wachten allemaal op de komst van Godot [het nooit verschijnende personage uit Samuel Becketts toneelstuk “Wachten op Godot”]. Godot komt niet.

Als je geld probeert in te zamelen, vragen ze steeds: “Waar bindt het aan?” Ze willen het doelwit weten, slechts één doelwit, één eiwit. We lijden aan onze lineaire denkwijze. We willen simpele oplossingen voor complexe problemen, we willen dat één ding alles oplost, we willen allemaal dat Godot de bocht omdraait, maar complexe problemen hebben complexe oplossingen, en we moeten eerst onze eigen mentale blokkade overwinnen.

Want als we dat niet doen, kan onze favoriete stof Fase 1 [test], Fase 2, doorstaan, maar zal hij zeker falen in Fase 3. Niet omdat de stof slecht is, of het pad waarop hij zich richt, is niet belangrijk, maar omdat ALS heterogeen is, omdat niet alle patiënten de ziekte ontwikkelen door dezelfde onderliggende oorzaak.

Dus moeten we eerst ons conceptuele denken veranderen. De reden dat we falen, is niet omdat de geteste stoffen niet succesvol zijn. De reden dat we falen, zijn wijzelf, onze ongefundeerde verwachting dat één molecuul ons allemaal zal genezen, en we jagen allemaal op dat ene medicijn.

En ik zeg je, Godot komt niet. We moeten niet achter een wonder aanrennen. We moeten werken met een wetenschappelijke onderbouwing en een wetenschappelijke realiteit. Eén medicijn, één doelwit, één werking is niet en zal niet goed genoeg zijn voor alle patiënten. We moeten ons óf richten op cellulaire routes – en niet slechts op één eiwit – als doelwit, óf verbindingen ontwikkelen die meerdere cellulaire problemen tegelijkertijd kunnen overwinnen.

We moeten eerst ons conceptuele denken veranderen. De reden dat we falen, is niet omdat de geteste verbindingen niet succesvol zijn. De reden dat we falen, zijn wijzelf, onze ongefundeerde verwachting dat één molecuul ons allemaal zal genezen, en we jagen allemaal op dat ene medicijn.

Naar mijn mening is een van de redenen waarom we nog steeds op Godot wachten ook de manier waarop de FDA medicijnontwikkeling benadert. Toen de FDA in 1906 werd opgericht, was de definitie van elke ziekte gebaseerd op klinische manifestaties. Destijds wisten ze niets van moleculaire biologie en hadden ze geen toegang tot proteomics, lipidomics, metabolomics of RNA-seq-data.

Het idee was destijds dat ziekten afzonderlijke en onderscheiden entiteiten waren met verschillende klinische uitkomsten. Daarom was het doel om de ziekte uit te roeien door een medicijn te vinden om Alzheimer, ALS, enzovoort, te genezen. Zo is Godot geboren.

Tegenwoordig kennen we genetica, alle omics en vele geavanceerde technologieën, die ons vertellen dat ziekten zoveel met elkaar gemeen hebben. Bijvoorbeeld, hoewel verschillende eiwitten aggregeren, is eiwitaggregatie een veelvoorkomend probleem. Evenzo, hoewel er veel manieren zijn waarop de mitochondriën defect kunnen zijn, komen mitochondriale problemen veel voor.

Als de FDA vandaag de dag zou worden opgericht, denk ik niet dat ze ziekten zou definiëren zoals in 1906. Het is heel goed mogelijk dat ze zou zeggen: “Dit zijn de cellulaire mechanismen die leiden tot verschillende neurodegeneratieve ziekten, en we hebben medicijnen nodig die die ziekteverwekkende cellulaire mechanismen aanpakken.”

Ik denk dat de FDA een mechanistisch inzicht in de inspanningen voor medicijnontwikkeling zou waarderen en de mentaliteit zou veranderen van “We gaan een ziekte genezen” naar “We gaan ziekteverwekkende mechanismen overwinnen”. Dit zou vandaag de dag onze missie moeten zijn, aangezien we in een wetenschappelijk geavanceerde wereld leven. Als we onze wetenschappelijke vooruitgang en inzichten niet kunnen weerspiegelen in onze inspanningen voor medicijnontwikkeling, zouden we wel eens vast kunnen blijven zitten in de mentaliteit van 1906 en blijven falen.

Dus, zou je zeggen dat het huidige proces voor medicijnontwikkeling en -goedkeuring opnieuw moet worden ontworpen of aangepast?

Zo ver zou ik niet willen gaan, maar ik geloof echt dat er commissies moeten worden gevormd en dat hierover moet worden gesproken. De recente wetenschappelijke ontwikkelingen moeten worden geïntegreerd in wat er momenteel beschikbaar is. We moeten ons niet te veel vastpinnen op de vraag “Waar bindt het zich aan en welke ziekte ga je ermee beëindigen?”

Wanneer een medicijn faalt in Fase 3, is dat een verlies van ongeveer $ 40 miljoen. Vermenigvuldig dit dus met minstens 35. Zie je hoeveel geld we al verloren hebben? Het is een immens verlies geweest. En in feite faalde geen van de medicijnen volledig. Sommige werkten zelfs heel goed bij specifieke patiëntengroepen. Maar we negeerden ze vanwege de p-waarde. Ze waren niet significant.

Misschien moeten we in de toekomst ons doel stellen om zoveel mogelijk patiënten te genezen, met de verwachting dat verschillende patiënten met verschillende behandelstrategieën genezen kunnen worden, en dat één medicijn niet voor iedereen een oplossing zal zijn.

Zonder alle patiënten te genezen, kunnen we de ziekte niet echt uitroeien. Daarom moeten we investeren in een mechanismegerichte medicijnontdekking en patiënten helpen door de cellulaire en moleculaire basis van hun ziekteverwekkende mechanismen te overwinnen. Een patiëntgerichte en mechanismegerichte medicijnontdekking is de weg vooruit.

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové

Bron: ALS News Today