Le 7 octobre 2025

Hande Ozdinler prétend, qu’aucun médicament peut traiter cette maladie complexe

La chercheuse Hande Ozdinler étudie le lien entre la perte des motoneurones supérieurs du cerveau et la SLA. (Avec l’aimable autorisation de Hande Ozdinler)

Depuis des années, les chercheurs cherchent la solution miracle pour traiter efficacement les personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Hande Ozdinler, professeure agrégée de neurologie à l’Université Northwestern, estime que cette approche devrait être reconsidérée et qu’une approche différente, plus sophistiquée, du traitement de la SLA devrait être adoptée.

Plutôt que d’attendre une solution miracle, affirme-t-elle, les progrès passeront par la compréhension de la biologie complexe de la SLA, notamment du rôle méconnu des motoneurones supérieurs, un groupe de cellules nerveuses du cerveau, et par le développement de thérapies s’attaquant aux nombreux mécanismes de la maladie. Dans cet entretien, Ozdinler explique pourquoi tant d’essais cliniques sur la SLA ont échoué, comment son équipe innove dans la recherche sur les motoneurones supérieurs et pourquoi une évolution de notre science et de nos attentes pourrait enfin ouvrir la voie à des traitements plus efficaces.

L’interview a été extraite et légèrement modifiée pour plus de clarté.

AAB : Pourriez-vous d’abord me parler de vos recherches sur la SLA et de leurs implications pour les personnes atteintes de SLA ?

HO : Nous avons créé le premier laboratoire de recherche axé principalement sur la biologie et la pathologie des motoneurones supérieurs. Nous cherchons à comprendre pourquoi ces neurones deviennent vulnérables chez les patients atteints de SLA et pourquoi ils dégénèrent progressivement.

Le mouvement prend naissance dans le cerveau, et celui-ci est un élément clé des circuits neuronaux moteurs qui dégénèrent chez les patients. Malgré son importance, la composante corticale [la partie du cerveau responsable de fonctions telles que la pensée, la mémoire et les émotions] n’a pas été suffisamment étudiée.

Même lors d’essais cliniques, la capacité des médicaments à améliorer la santé des neurones moteurs supérieurs n’a pas été pleinement testée. Nous pensons qu’il s’agit d’un domaine inexploré et important.

Quelles possibilités d’application pratique ces recherches proposent-elles?

Les perspectives sont nombreuses. L’un des résultats de la recherche sera de comprendre les causes de la vulnérabilité des motoneurones supérieurs et la signature moléculaire de leur dégénérescence. Ces résultats ouvrent la voie au développement de nouvelles cibles thérapeutiques, stratégies et biomarqueurs permettant de mieux comprendre la dégénérescence.

De plus, les biomarqueurs fournissent des informations sur les modifications pharmacocinétiques, c’est-à-dire les changements qui surviennent au fil du temps. Cela serait crucial pour les études d’efficacité, essentielles aux essais cliniques de phases 2 et 3.

Pour développer une stratégie thérapeutique efficace, nous devons d’abord comprendre le « pourquoi ». Une fois ce « pourquoi » compris, nous pourrons poser les bases de la recherche translationnelle. Cette approche constituerait un résultat important de nos recherches, car nous souhaitons établir le cadre de base des essais cliniques chez les patients présentant une perte de motoneurone supérieur. Nous pensons que l’une des principales raisons de l’échec de la plupart des essais cliniques au fil des ans est également l’exclusion de la composante corticale.

Et pour quelle raison ? Pourquoi cette étude a-t-elle été laissée de côté ?

Il existait de nombreuses limitations techniques et conceptuelles. L’une d’elles était que certains pensaient que le cortex n’était pas pertinent dans la SLA.

Ils pensaient que la dégénérescence progressive était linéaire de la périphérie au cortex, et que la dégénérescence corticale était la manifestation finale de la maladie.

« Qui se soucie des motoneurones supérieurs ? » était leur devise. Ils ne reconnaissaient pas vraiment l’importance du cerveau. C’était donc la limitation conceptuelle la plus importante. C’est la première.

La deuxième limitation était technique. Le cortex étant très hétérogène et complexe, il existe des centaines de types de neurones différents. Cependant, les motoneurones supérieurs sont très rares. Ils sont situés dans les couches profondes. Comment les étudier ? C’était techniquement difficile, voire impossible. Mais des données récentes suggèrent et démontrent l’importance du cortex. La dégénérescence commence également dans le cerveau, avec la perte des apophyses épineuses, un dysfonctionnement mitochondrial (problèmes énergétiques cellulaires) et l’agrégation des protéines (agglutination). Ces motoneurones supérieurs présentent donc des signes de dégénérescence neuronale bien avant l’apparition des symptômes.

Une hyperexcitation corticale se produit. Lorsque les personnes atteintes crient, elles deviennent très actives, hurlent fort, puis se taisent, perdent leurs connexions, leurs épines, et tombent hors circulation. Il devient alors encore plus difficile de les activer. La dégénérescence s’accélère alors.

Nous comprenons maintenant l’importance des motoneurones supérieurs, ce qui a permis de lever le blocage conceptuel. Nous avons également réalisé des progrès significatifs concernant les barrières techniques, qui ont également été levées. Je pense qu’en levant les barrières conceptuelles et techniques, nous ouvrons une nouvelle voie. Cela ouvre également de nouvelles perspectives pour d’autres maladies rares telles que la sclérose latérale primitive (SLP), la paraplégie spastique héréditaire (PSH) et même les lésions de la moelle épinière. Comprendre pourquoi les motoneurones supérieurs dégénèrent, comment ils dégénèrent et le mécanisme par lequel ils sont détruits nous permet de développer de nouvelles thérapies pour les restaurer à un état sain, intégré et fonctionnel.

Une fois que les motoneurones supérieurs sont fonctionnels, leurs circuits le deviennent également, car les commandes passent du cerveau à la moelle épinière, puis aux muscles. Par conséquent, nous proposons que le maintien d’un cerveau heureux, sain et intégré soit la voie vers le développement de stratégies thérapeutiques efficaces et à long terme pour la SLA.

Dans combien de temps pensez-vous que ces recherches seront intégrées au programme?

e pense que cela arrivera très bientôt, car nous avons identifié, en collaboration avec le Dr Silverman [professeur de chimie à l’Université Northwestern], le premier composé, le NU-9, qui améliore la santé des motoneurones supérieurs présentant une toxicité liée au mauvais repliement de la SOD1 et une pathologie TDP. Nous commençons également à comprendre le mécanisme d’action de ce composé.

Tout d’abord, il réduit l’agrégation protéique. Il améliore l’intégrité architecturale des mitochondries, en particulier de la membrane mitochondriale interne. Il améliore le réticulum endoplasmique. Il favorise la croissance axonale. Ce composé contribue de nombreuses façons au bon fonctionnement et à la santé des motoneurones.

Il est intéressant de noter que certains de ces phénomènes cellulaires sont également fréquents dans d’autres maladies neurodégénératives, telles que l’agrégation protéique et les problèmes mitochondriaux. Aujourd’hui, le Dr Silverman, en collaboration avec le Dr Klein, a découvert que le NU-9 a des effets sur l’élimination des agrégats de bêta-amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer. Nous disposons désormais d’un composé capable de réduire les pathologies cellulaires causées par l’agrégation de SOD1, TDP et bêta-amyloïde mal repliés.

Comme vous pouvez le constater, il s’agit de trois protéines indépendantes et distinctes, bien distinctes l’une de l’autre, à l’origine des principales maladies neurodégénératives qui touchent actuellement plus de 75 millions de personnes dans le monde. À ma connaissance, NU-9 est le seul composé capable d’avoir des effets aussi étendus sur ces trois protéines.

Le Dr Silverman a fondé une entreprise et a obtenu une licence pour NU-9. Nous avons soumis une demande à la FDA pour démarrer nos essais de phase 1, et la FDA a approuvé notre demande pour les essais cliniques de phase 1. Comme vous le demandez, quand cela sera-t-il possible ? Dès demain. Nous sommes encore en phase de levée de fonds, et si nous obtenons un financement suffisant, nous pourrions bientôt commencer les essais cliniques de phase 1. Dans le cadre de nos études sur les biomarqueurs financées par le Département de la Défense des États-Unis (DOD), nous espérons identifier de nouveaux biomarqueurs indiquant le moment et l’étendue de la perte des motoneurones supérieurs chez les patients.

Existe-t-il d’autres tendances ou développements actuels dans le domaine de la SLA?

Oui, il y en a beaucoup. Si vous recherchez « SLA » sur ClinicalTrials.gov, vous trouverez 34 essais cliniques en cours sur la SLA. C’est un domaine de recherche dynamique. De nombreux médicaments agissent sur différents processus cellulaires.

Par exemple, certains agissent sur l’homéostasie mitochondriale, l’homéostasie lipidique ou la dynamique cytoarchitecturale. Par conséquent, un processus spécifique est considéré comme la cause principale.

Quels défis devons-nous affronter continuellement, si nous voulons avancer les recherches ainis que le traitement SLA?

Franchement, certains de nos problèmes sont d’ordre conceptuel. Je m’explique. Par exemple, supposer qu’un médicament se lie à une cible et ait un effet unique guérissant tous les patients atteints de SLA est un blocage mental. Cela n’arrivera pas. Nous attendons tous Godot [le personnage invisible de la pièce de Samuel Beckett « En attendant Godot »]. Godot ne viendra pas.

Lorsqu’on essaie de lever des fonds, on nous demande constamment : « Où se lie-t-il ? » Ils veulent connaître la cible, une cible unique, une protéine unique. Nous souffrons de notre façon de penser linéaire. Nous voulons des solutions simples à des problèmes complexes, nous voulons une solution unique, nous voulons tous que Godot guérisse, mais les problèmes complexes exigent des solutions complexes, et nous devons d’abord surmonter notre propre blocage mental. Car si nous n’y parvenons pas, notre médicament favori pourrait passer les phases 1 et 2, mais il échouera presque certainement en phase 3. Non pas parce que le médicament est mauvais ou que la voie qu’il cible est sans importance, mais parce que la SLA est hétérogène, car tous les patients ne développent pas la maladie pour la même raison.

Donc, tout d’abord, nous devons changer notre façon de penser. Si nous échouons, ce n’est pas à cause de l’échec des médicaments testés. C’est nous qui échouons, notre espoir infondé qu’une seule molécule nous guérira tous, et nous courons tous après ce médicament unique.

Et je vous le dis : Godot ne viendra pas. Nous ne devrions pas courir après les miracles. Nous devrions travailler avec la logique scientifique et la réalité. Un médicament, une cible, un effet ne sont pas et ne seront pas suffisants pour tous les patients. Nous devons soit nous concentrer sur les voies cellulaires – et pas seulement sur une protéine – comme cibles, soit développer des médicaments capables de répondre simultanément à plusieurs défis cellulaires.

Premièrement, nous devons changer notre façon de penser. Si nous échouons, ce n’est pas à cause de l’inefficacité des substances testées. C’est nous qui échouons : notre espoir infondé qu’une seule molécule puisse nous guérir tous, et notre course à ce médicament unique.

À mon avis, l’une des raisons pour lesquelles nous attendons toujours Godot est l’approche de la FDA en matière de découverte de médicaments. Lors de sa fondation en 1906, la FDA définissait chaque maladie en fonction de ses manifestations cliniques. À l’époque, elle ne connaissait pas la biologie moléculaire et n’avait pas accès aux données de protéomique, de lipidomique, de métabolomique ou de séquençage de l’ARN.

L’idée était alors de considérer les maladies comme des entités distinctes avec des résultats cliniques distincts. L’objectif était donc d’éradiquer la maladie en trouvant un médicament pour guérir la maladie d’Alzheimer, la SLA, etc. C’est ainsi que Godot est né.

Aujourd’hui, la génétique, l’omique et de nombreuses technologies avancées nous montrent que les maladies ont de nombreux points communs. Par exemple, l’agrégation des protéines est un problème courant, bien que différentes protéines s’agrègent. De même, les mitochondries se comportent de manière similaire, bien qu’elles puissent être défectueuses de nombreuses manières. Si la FDA était fondée aujourd’hui, je ne pense pas qu’elle définirait la maladie comme elle le faisait en 1906. Elle pourrait très bien dire : « Voici les mécanismes cellulaires qui conduisent à diverses maladies neurodégénératives, et nous avons besoin de médicaments qui ciblent ces mécanismes cellulaires responsables de ces maladies. »

Je pense que la FDA accueillerait favorablement une approche mécaniste de la découverte de médicaments et passerait de « Nous allons guérir une maladie » à « Nous allons vaincre les mécanismes qui la causent ». Tel devrait être notre objectif aujourd’hui, car nous vivons dans un monde scientifiquement avancé. Si nous n’intégrons pas nos avancées et découvertes scientifiques à la découverte de médicaments, nous risquons de rester bloqués dans la mentalité de 1906 et de continuer à échouer.

Alors, diriez-vous que le processus actuel de développement et d’approbation des médicaments devrait être reconsidéré ou ajusté ? Je n’irais pas jusque-là, mais je pense que des comités devraient être créés et que cela devrait être discuté. Les avancées scientifiques récentes doivent être intégrées à l’état actuel des connaissances. Nous ne devrions pas nous focaliser sur la question : « Où se fixe-t-il et quelle maladie guérira-t-il ?»

L’échec d’un médicament en phase 3 représente une perte d’environ 40 millions de dollars. Multipliez donc ce chiffre par au moins 35. Imaginez l’argent déjà perdu ! C’est une perte énorme. En réalité, aucun médicament n’a connu d’échec complet. Certains se sont même révélés très efficaces chez certains groupes de patients. Mais nous les avons ignorés en raison de la valeur p. Ils n’étaient pas significatifs.

Notre objectif à l’avenir devrait peut-être être de guérir le plus grand nombre de patients possible, en partant du principe que différents patients peuvent être guéris par différentes stratégies thérapeutiques et qu’un seul médicament ne constituera pas la solution universelle. Sans guérir tous les patients, nous ne pourrons pas véritablement mettre fin à la maladie. Par conséquent, nous devons investir dans la découverte de médicaments basée sur les mécanismes et aider les patients en déchiffrant les bases cellulaires et moléculaires des mécanismes responsables de leur maladie. La découverte de médicaments centrée sur le patient et basée sur les mécanismes est la voie à suivre.

Traduction: Eric Kisbulck

Source : ALS News Today