30-04-2026

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve ziekte die leidt tot progressief verlies van motorneuronen, wat in de meeste gevallen binnen drie tot vijf jaar na de diagnose resulteert in ademhalingsfalen. In dit kader heeft een team van het Instituut voor Neurowetenschappen (IN), een gezamenlijk centrum van de Miguel Hernández Universiteit (UMH) en de Spaanse Nationale Onderzoeksraad (CSIC), vastgesteld dat een cellulair ‘selectief reinigingssysteem’ voor eiwitten: chaperone-gemedieerde autofagie, significant verminderd is bij patiënten. Dit maakt het een potentieel therapeutisch doelwit om de ziekteprogressie te vertragen.

De studie, gepubliceerd in Acta Neuropathologica Communications, werd mede uitgevoerd door het UMH Sportonderzoekscentrum en het Pascual Parrilla Murcia Instituut voor Biosanitair Onderzoek (IMIB). In dit onderzoek heeft het team de rol van dit cellulaire mechanisme, dat verantwoordelijk is voor de selectieve verwijdering van beschadigde eiwitten, verder onderzocht. De juiste werking ervan is essentieel voor het handhaven van de neuronale homeostase, en een disfunctie ervan kan de ophoping van toxische eiwitten bevorderen, een van de kenmerkende eigenschappen van de ziekte.

“ALS is een verwoestende ziekte waarvan de oorzaak bij de overgrote meerderheid van de patiënten onbekend blijft, wat de ontwikkeling van effectieve behandelingen enorm belemmert”, legt professor Salvador Martínez, directeur van het Laboratorium voor Neurobiologie van Mentale, Neurodegeneratieve en Neuro-oncologische Ziekten aan het IN UMH-CSIC, uit. Hij voegt eraan toe dat “het identificeren van cellulaire mechanismen die direct betrokken zijn bij de overleving van neuronen een cruciale stap is in de richting van nieuwe therapeutische strategieën”.

Een essentieel systeem voor neuronale overleving

Motorneuronen zijn bijzonder kwetsbare cellen bij ALS. In meer dan 90% van de gevallen hopen deze cellen een eiwit genaamd TDP-43 op buiten hun normale locatie, waardoor toxische aggregaten ontstaan. Het lichaam beschikt over mechanismen om deze ophoping te voorkomen, waaronder autofagie, een cellulair ‘schoonmaak- en recyclingsysteem’. Niet alle vormen van autofagie werken echter op dezelfde manier. Terwijl macroautofagie fungeert als een algemeen afvalverwerkingssysteem, is chaperone-gemedieerde autofagie zeer selectief en verantwoordelijk voor de afbraak van specifieke eiwitten, zoals TDP-43.

Om dit proces te analyseren, gebruikten de onderzoekers ruggenmergweefsel van patiënten die deelnamen aan klinische studies uitgevoerd door de teams van IN UMH-CSIC en IMIB, evenals controlemonsters van donoren zonder de ziekte. Met behulp van immunohistochemie en immunofluorescentietechnieken beoordeelden ze de aanwezigheid van LAMP2A, een belangrijk eiwit dat dient als indicator voor de activiteit van dit type autofagie.

De resultaten tonen aan dat gezonde motorneuronen een hoge activiteit van dit systeem vertonen, terwijl deze activiteit bij patiënten met ALS aanzienlijk is verminderd. “Deze bevindingen geven aan dat de activiteit van chaperone-gemedieerde autofagie duidelijk is verminderd in motorneuronen van ALS-patiënten”, legt Daniel Garrigós García, eerste auteur van het artikel, uit. In dit verband benadrukt Martínez: “In ons onderzoek hebben we aangetoond dat motorneuronen zeer hoge niveaus van chaperone-gemedieerde autofagie nodig hebben om te overleven. Wanneer dit mechanisme afneemt, zoals bij ALS, zijn dit precies de cellen die als eerste worden aangetast en uiteindelijk afsterven.”

Donaties die onderzoek stimuleren

Dit onderzoek toont ook aan dat de waargenomen veranderingen specifiek zijn voor de processen van cellulaire eiwitafbraak en -recycling en dat er significante verschillen bestaan ​​tussen patiënten en controles. “We hebben dit mechanisme rechtstreeks in menselijk weefsel kunnen observeren, iets wat ons niet was gelukt in diermodellen”, zegt Martínez, die benadrukt dat het onderzoek mogelijk is gemaakt dankzij de altruïstische donatie van weefsel door patiënten en hun families, wat essentieel is voor de vooruitgang van ALS-onderzoek.

Op basis van deze bevindingen suggereren de onderzoekers dat dit mechanisme een nieuw therapeutisch doelwit zou kunnen worden. “Ons doel is om te proberen dit pad te moduleren om de activiteit ervan te verhogen”, legt de professor uit, eraan toevoegend dat deze ontdekking de deur opent naar de ontwikkeling van strategieën gericht op het vertragen van de ziekteprogressie, hoewel deze zich nog in een vroeg onderzoeksstadium bevinden.

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové

Bron: UNIVERSIDAD MIGUEL HERNANDEZ DE ELCHE