30 avril 2026
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui provoque la perte progressive des motoneurones, aboutissant le plus souvent à une insuffisance respiratoire dans les trois à cinq ans suivant le diagnostic. Dans ce contexte, une équipe de l’Institut des neurosciences (IN), centre commun de l’Université Miguel Hernández (UMH) et du Conseil supérieur de la recherche scientifique (CSIC), a identifié chez les patients un ‘système de nettoyage sélectif’ des protéines au sein des cellules: l’autophagie chaperonnée. Ce mécanisme représente une cible thérapeutique potentielle pour ralentir la progression de la maladie.
L’étude, publiée dans Acta Neuropathologica Communications, a bénéficié de la participation du Centre de recherche sportive de l’UMH et de l’Institut Pascual Parrilla de Murcie pour la recherche biosanitaire (IMIB). L’équipe a exploré plus en détail le rôle de ce mécanisme cellulaire, responsable de l’élimination sélective des protéines endommagées. Son bon fonctionnement est essentiel au maintien de l’homéostasie neuronale, et son dysfonctionnement peut favoriser l’accumulation de protéines toxiques, l’une des caractéristiques majeures de la maladie.
‘’La SLA est une maladie dévastatrice dont la cause reste inconnue chez la grande majorité des patients, ce qui freine considérablement le développement de traitements efficaces’’, explique le professeur Salvador Martínez, directeur du Laboratoire de neurobiologie des maladies mentales, neurodégénératives et neuro-oncologiques de l’IN UMH-CSIC. Il ajoute que ‘‘l’identification des mécanismes cellulaires directement impliqués dans la survie neuronale est une étape clé pour faire progresser de nouvelles stratégies thérapeutiques’’.
Un système essentiel à la survie neuronale
Les motoneurones sont des cellules particulièrement vulnérables dans la SLA. Dans plus de 90% des cas, ces cellules accumulent une protéine appelée TDP-43 en dehors de son emplacement normal, formant des agrégats toxiques. L’organisme possède des mécanismes pour prévenir cette accumulation, notamment l’autophagie, un système cellulaire de ’nettoyage et de recyclage’. Cependant, tous les types d’autophagie ne fonctionnent pas de la même manière. Alors que la macroautophagie agit comme un système général d’élimination des déchets, l’autophagie chaperonnée est hautement sélective et responsable de la dégradation de protéines spécifiques, telles que TDP-43.
Pour analyser ce processus, les chercheurs ont utilisé des tissus de moelle épinière provenant de patients participant à des essais cliniques menés par les équipes IN UMH-CSIC et IMIB, ainsi que des échantillons témoins de donneurs sains. Grâce à des techniques d’immunohistochimie et d’immunofluorescence, ils ont évalué la présence de LAMP2A, une protéine clé servant d’indicateur de l’activité de ce type d’autophagie.
Les résultats montrent que les motoneurones sains présentent une forte activité de ce système, tandis que chez les patients atteints de SLA, cette activité est nettement réduite. ‘’Ces résultats indiquent que l’activité de l’autophagie chaperonnée est clairement diminuée dans les motoneurones des patients atteints de SLA‘’, explique Daniel Garrigós García, premier auteur de l’article. À ce sujet, Martínez souligne : ‘’Notre étude a démontré que les motoneurones nécessitent des niveaux très élevés d’autophagie chaperonnée pour survivre. Lorsque ce mécanisme décline, comme c’est le cas dans la SLA, ce sont précisément ces cellules qui sont touchées en premier et qui finissent par mourir.’’
Des dons qui font avancer la recherche
Cette étude montre également que les altérations observées sont spécifiques aux processus d’élimination et de recyclage des protéines cellulaires et qu’elles présentent des différences significatives entre les patients et les témoins. ‘’Nous avons pu observer ce mécanisme directement dans des tissus humains, ce que nous n’avions pas réussi à faire chez les modèles animaux’’, explique Martínez, qui souligne que l’étude a été rendue possible grâce aux dons altruistes de tissus par les patients et leurs familles, essentiels pour faire progresser la recherche sur la SLA.
Forts de ces résultats, les chercheurs suggèrent que ce mécanisme pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique. ‘’Notre objectif est de tenter de moduler cette voie pour en accroître l’activité’’, explique le professeur, ajoutant que cette découverte ouvre la voie au développement de stratégies visant à ralentir la progression de la maladie, même si la recherche n’en est qu’à ses débuts.
Traduction: Gerda Eynatten-Bové
Source: UNIVERSITÉ MIGUEL HERNANDEZ DE ELCHE