30. April 2026

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die den fortschreitenden Verlust von Motoneuronen verursacht, was in den meisten Fällen innerhalb von drei bis fünf Jahren nach der Diagnose zu einem Atemversagen führt. In diesem Zusammenhang hat ein Team des Instituts für Neurowissenschaften (IN), einem gemeinsamen Zentrum der Miguel-Hernández-Universität (UMH) und des spanischen Nationalen Forschungsrats (CSIC), festgestellt, dass ein zelluläres ’selektives Reinigungssystem‘ für Proteine: die chaperonvermittelte Autophagie, bei Patienten signifikant reduziert ist und somit ein potenzielles therapeutisches Ziel zur Verlangsamung des Krankheitsverlaufs darstellt.

An der in „Acta Neuropathologica Communications“ veröffentlichten Studie waren das Sportforschungszentrum der UMH und das Pascual-Parrilla-Murcia-Institut für biosanitäre Forschung (IMIB) beteiligt. In dieser Arbeit untersuchte das Team mehr eingehend die Rolle von diesem zellulären Mechanismus, der für den selektiven Abbau beschädigter Proteine verantwortlich ist.

Eine ordnungsgemäße Funktion ist entscheidend, um die neuronale Homöostase aufrechtzuerhalten, und eine Funktionsstörung kann die Ansammlung toxischer Proteine fördern, eines der Markenzeichen der Krankheit.

„ALS ist eine verheerende Krankheit, deren Ursache bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten unbekannt bleibt, was die Entwicklung wirksamer Behandlungen stark behindert“, erklärt Professor Salvador Martínez, Direktor des Labors für Neurobiologie mentaler, neurodegenerativer und neuro-onkologischer Erkrankungen am IN UMH-CSIC. Er fügt hinzu, dass „die Identifizierung zellulärer Mechanismen, die direkt am Überleben von Neuronen beteiligt sind, ein entscheidender Schritt zur Weiterentwicklung neuer therapeutischer Strategien ist“.

Ein wesentliches System für das neuronale Überleben

Motoneuronen sind besonders anfällige Zellen bei ALS. In mehr als 90 % der Fälle akkumulieren diese Zellen außerhalb ihres normalen Standorts ein Protein namens TDP-43 und bilden toxische Aggregate. Der Körper verfügt über Mechanismen, um diese Ansammlung zu verhindern, darunter Autophagie, ein zelluläres ‚Reinigungs- und Recyclingsystem‘.  Allerdings funktionieren nicht alle Arten der Autophagie auf dieselbe Weise. Während die Makroautophagie als allgemeines Abfallentsorgungssystem fungiert, ist die chaperonvermittelte Autophagie hochselektiv und verantwortlich für den Abbau spezifischer Proteine wie TDP-43.

Um diesen Prozess zu analysieren, verwendeten die Forscher Rückenmarkgewebe von Patienten, die an klinischen Studien der IN UMH-CSIC- und IMIB-Teams durchgeführt wurden, sowie Kontrollproben von Spendern ohne Krankheit. Mit Immunhistochemie und Immunfluoreszenztechniken untersuchten sie das Vorhandensein von LAMP2A, einem Schlüsselprotein, das als Indikator für die Aktivität dieser Autophagie dient.

Die Ergebnisse zeigen, dass gesunde Motoneuronen eine hohe Aktivität dieses Systems zeigen, während diese Aktivität bei ALS-Patienten deutlich reduziert ist. „Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die chaperone-vermittelte Autophagieaktivität in den Motoneuronen von ALS-Patienten deutlich vermindert ist“, erklärt Daniel Garrigós García, Erstautor der Studie.

In diesem Zusammenhang hebt Martínez hervor: „In unserer Studie haben wir gezeigt, dass Motoneuronen sehr hohe Mengen an chaperon-vermittelter Autophagie benötigen, um zu überleben. Wenn dieser Mechanismus abnimmt, wie es bei ALS der Fall ist, sind es genau diese Zellen, die zuerst betroffen sind und schließlich absterben.“

Spenden, die Forschung vorantreiben

Diese Studie zeigt außerdem, dass die beobachteten Veränderungen spezifisch für die zelluläre Proteinbeseitigung und -recyclingprozesse sind und signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen aufweisen. „Wir konnten diesen Mechanismus direkt im menschlichen Gewebe beobachten, was wir in Tiermodellen nicht erreicht hatten“, sagt Martínez, der hervorhebt, dass die Studie dank der altruistischen Gewebespende von Patienten und deren Familien möglich wurde, was für den Fortschritt der ALS-Forschung unerlässlich ist.

Basierend auf diesen Ergebnissen schlagen die Forscher vor, dass dieser Mechanismus ein neues therapeutisches Ziel werden könnte. „Unser Ziel ist es, diesen Signalweg so zu modulieren, dass seine Aktivität gesteigert wird“, erklärt der Professor und fügt hinzu, dass diese Entdeckung den Weg für die Entwicklung von Strategien ebnet, die darauf abzielen, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen, auch wenn sich die Forschung noch in einem frühen Stadium befindet.

                                                               Übersetzung: Marijke Praet

Quelle: Universidad Miguel Hernandez de Elche