PHOENIX-gegevens van de stopgezette behandeling zullen “behulpzaam zijn bij toekomstig ALS-onderzoek”
De stopgezette ALS-therapie Relyvrio (natrium fenylbutyraat en taurursodiol) kon de ziektevoortgang dan wel niet significant remmen, en evenmin de longfunctie en levenskwaliteit verbeteren in het klinische fase 3 PHOENIX-onderzoek, maar er zullen nog andere resultaten worden geanalyseerd, zoals biomerkers en overlevingsduur.
Dat staat in een presentatie die werd gebracht door één van de hoofdonderzoekers van de studie, Leonard H. Van den Berg, MD, PhD. Hij gaf de presentatie ter gelegenheid van American Academy of Neurology (AAN) 2024 Annual Meeting. De AAN-meeting greep virtueel plaats van 13 tot 18 april.
“PHOENIX was een krachtig ondersteund en goed uitgevoerd onderzoek”, zegt Van den Berg in de presentatie, getiteld ‘Results From a Global Phase 3 Trial Evaluating an Oral, Fixed-Dose Combination of Sodium Phenylbutyrate and Taurursodiol in Amyotrophic Lateral Sclerosis’ (‘Resultaten van een wereldwijd fase 3-onderzoek dat een oraal in vaste doses toegediende combinatie van natrium fenylbutyraat en taurursodiol evalueert ter bestrijding van amyotrofische sclerose’).
“De lessen die we uit PHOENIX zullen blijven trekken, zullen nuttig zijn voor toekomstig ALS-onderzoek”, aldus Van den Berg.
Amylyx Pharmaceuticals ontwikkelde Relyvrio, maar nam eerder deze maand de therapie uit eigen beweging uit de markten van de VS en Canada — waar het product wordt verkocht onder de naam Albrioza. Dit gebeurde nadat de onderneming had aangekondigd dat PHOENIX zijn doelstellingen niet had gehaald.
In geen van beide landen is het middel nog beschikbaar voor nieuwe patiënten. Patiënten die het middel echter al namen voor de terugtrekkingsdatum van 4 april, kunnen in samenspraak met hun arts overschakelen naar een gratis medicatieprogramma.
PHOENIX moest de positieve resultaten CENTAUR bevestigen
Relyvrio, vroeger AMX0035 geheten, is een orale, in vaste doses toegediende combinatie van fenylbutyraat en taurursodiol, een combinatie van twee stoffen waarvan men aanneemt dat ze belet dat zenuwcellen afsterven in geval van ALS.
Relyvrio werd in 2022 goedgekeurd in de VS en Canada op basis van bevindingen van de fase 2 CENTAUR-studie (NCT03127514). In die studie werden volwassenen onderzocht die recent gediagnosticeerd waren met ALS en bij wie de ziekte snel vorderde.
CENTAUR wees uit dat het orale middel garant stond voor een tragere functionele aftakeling in vergelijking met placebo, en voor een mogelijke verlenging van de levensduur.
Niettemin waren experten niet helemaal overtuigd van de efficiëntie van het middel. Het Europees Geneesmiddelenbureau stemde zelfs tegen de goedkeuring van Relyvrio in de Europese Unie als die goedkeuring louter op CENTAUR gebaseerd was. De goedkeuring in Canada was eveneens voorwaardelijk: veel regelgevende instanties verwachtten uitgebreider klinische gegevens alvorens tot volledige goedkeuring over te gaan.
PHOENIX (NCT05021536) was het fase 3-onderzoek dat de veiligheid en efficiëntie van Relyvrio moest bevestigen bij een grotere groep patiënten in de VS en Europa. In totaal werden 664 mensen met effectieve of waarschijnlijke ALS en die minder dan twee jaar eerder waren gediagnosticeerd, ingeschreven om willekeurig gedurende 48 weken of ongeveer een jaar orale Relyvrio of een placebo toegediend te krijgen.
Het hoofddoel was de belangrijkste bevinding van CENTAUR te bevestigen — namelijk dat Relyvrio in vergelijking met placebo de functionele aftakeling betekenisvol vertraagt, zoals gemeten door de Gereviseerde Functionele Meetschaal voor ALS (ALSFRS-R).
Van den Berg stelde in zijn presentatie dat de demografische en klinische kenmerken van de patiënten in respectievelijk de Relyvrio- en placebogroepen goed uitgebalanceerd waren. In beide groepen bedroeg de gemiddelde leeftijd ongeveer 60, waren de meeste patiënten mannen (60%-63%), terwijl bijna iedereen (91%-93%) een stabiele dosis riluzol (op sommige plaatsen verkocht onder de naam Rilutek) nam bij aanvang van het onderzoek. 3% van de patiënten in elke groep nam bovendien edaravone, dat is goedgekeurd onder de namen Radicava en Radicava ORS.
Uiteindelijk bleek echter dat het primaire einddoel van het onderzoek geen significante verschillen opleverde: de ALSFRS-R-scores daalden met 14,98 punten in de Relyvrio-groep en met 15,32 punten in de placebogroep.
Evenmin werden er significante voordelen vastgesteld in vooraf bepaalde subgroepen, waaronder patiënten die geen edaravone namen en patiënten die uitsluitend in Europa werden ingeschreven.
Het wordt waarschijnlijk wachten tot 2026 op nieuwe overlevingsgegevens van Relyvrio
De onderzoekers richtten het vizier ook op een subgroep van “CENTAUR-achtige” patiënten, dat wil zeggen diegenen die voldeden aan de inschrijvingscriteria van het eerdere fase 2-onderzoek. Het ging meer bepaald om patiënten met effectieve ALS en met meer dan 60% van de normale longfunctie. Deze individuen hadden ook minder dan anderhalf jaar terug last gekregen van de eerste symptomen.
Terwijl deze patiënten het “iets beter” deden qua ziektevoortgang als ze Relyvrio kregen, merkt Van den Berg op dat in het PHOENIX-onderzoek geen statistisch betekenisvolle resultaten konden worden geboekt in deze subgroep.
De secundaire einddoelen longfunctie en levenskwaliteit werden evenmin gehaald.
Dus ondanks de “bemoedigende resultaten” van CENTAUR, “konden in het fase 3-onderzoek geen verschillen tussen beide groepen worden vastgesteld wat betreft de primaire en secundaire einddoelen”, zo besluit Van den Berg.
Alleen op vlak van de overlevingskansen beschikken we volgens de wetenschapper nog over onvoldoende resultaten om het effect van Relyvrio naar behoren te evalueren. Er loopt nog steeds een open-label-extensie, waarbij de deelnemers tot twee jaar langer Relyvrio blijven krijgen, maar volgens Van den Berg zullen volwaardige gegevens hieromtrent waarschijnlijk tot februari 2026 op zich laten wachten.
“We zullen deze overlevingsgegevens blijven verzamelen, want overlevingskansen vormen een belangrijke maatstaf in ALS-onderzoek”, aldus nog Van den Berg.
Vertaling: Bart De Becker
Bron: ALS News Today