Samenvatting
Achtergrond
Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een levensbedreigende ziekte die wordt gekenmerkt door progressief verlies van motorneuronen met weinig therapeutische mogelijkheden. De MIROCALS-studie testte de hypothese dat lage doseringen interleukine-2 (IL-2LD) de overleving en het functioneren bij ALS verbeteren.
Methoden
In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie ondergingen mannelijke en vrouwelijke riluzole-naïeve deelnemers, met een mogelijke, door laboratoriumonderzoek ondersteunde waarschijnlijke, waarschijnlijke of definitieve ALS-diagnose (herziene criteria van El Escorial), in de leeftijd van 18-76 jaar, met een symptoomduur van 24 maanden of korter en een trage vitale capaciteit van 70% of meer, een inloopperiode van 12-18 weken met alleen riluzole vóór randomisatie in een verhouding van 1:1 naar 2 miljoen internationale eenheden (MIU) IL-2LD of placebo via subcutane injectie dagelijks gedurende 5 dagen om de 28 dagen gedurende 18 maanden. Het primaire eindpunt was overleving na 640 dagen (21 maanden). Secundaire uitkomstmaten omvatten veiligheid, de ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R)-score en biomarkermetingen, waaronder regulatoire T-cellen (Tregs), cerebrospinaalvocht (CSF)-gefosforyleerde neurofilament zware keten (CSF-pNFH) en plasma- en CSF-chemokine ligand 2 (CCL2). De primaire eindpuntanalyse maakte gebruik van ongecorrigeerde log-rank en Cox’s model gecorrigeerde analyses met vooraf gedefinieerde prognostische covariaten om te controleren op de heterogeniteit van de ziekte en de behandelingsrespons. De studie had een power van 80% om een tweevoudige afname van het risico op overlijden te detecteren met behulp van de log-ranktest in de intention-to-treat (ITT)-populatie, inclusief alle willekeurig toegewezen deelnemers. MIROCALS is geregistreerd bij ClinicalTrials.gov (NCT03039673) en is voltooid.
Bevindingen
Van 19 juni 2017 tot en met 16 oktober 2019 werden 304 deelnemers gescreend, van wie er 220 (72%) voldeden aan alle criteria voor willekeurige toewijzing na de inloopperiode van 12 tot 18 weken met riluzole. 136 (62%) deelnemers waren mannen en 84 deelnemers (38%) waren vrouwen. 25 (11%) van de 220 willekeurig toegewezen deelnemers werden gedefinieerd als mogelijk ALS-patiënten volgens de criteria van El Escorial. Op de cutoff-datum was er geen verlies ten opzichte van de follow-up en alle 220 willekeurig toegewezen patiënten waren gedocumenteerd als overleden (90 [41%]) of levend (130 [59%]), waardoor alle deelnemers werden opgenomen in de ITT- en veiligheidspopulaties. De niet-aangepaste analyse van het primaire eindpunt toonde een niet-significante afname van 19% van het risico op overlijden met IL-2LD (gevarenratio 0,81 [95% BI 0,54–1,22], p=0,33), waarmee de verwachte tweevoudige afname van het risico op overlijden niet werd aangetoond. De analyse van het primaire eindpunt, gecorrigeerd voor prognostische covariaten, alle gemeten op het moment van willekeurige toewijzing, toonde een significante afname van het risico op overlijden met IL-2LD (0,32 [0,14–0,73], p=0,007), met een significante behandeling door CSF-pNFH-interactie (1,0003 [1,0001–1,0005], p=0,001). IL-2LD was veilig en verhoogde significant de Treg-waarden en verlaagde plasma-CCL2 op alle meetpunten. Stratificatie op CSF-pNFH-niveaus gemeten bij willekeurige toewijzing toonde aan dat IL-2LD geassocieerd was met een significante daling van 48% van het risico op overlijden (0,52 [0,30–0,89], p=0,016) bij de 70% van de populatie met lage (750–3700 pg/ml) CSF-pNFH-niveaus, terwijl er bij de 21% met hoge niveaus (>3700 pg/ml) geen significant verschil was (1,37 [0,68–2,75], p=0,38).
Interpretatie
Met dit behandelschema resulteerde IL-2LD in een niet-significante daling van de mortaliteit in de primaire ongecorrigeerde analyse. Het verschil tussen de resultaten van de ongecorrigeerde en gecorrigeerde analyses van het primaire eindpunt benadrukt echter het belang van controle op ziekteheterogeniteit in gerandomiseerde gecontroleerde studies naar ALS. De verlaging van het risico op overlijden die IL-2LD-therapie bij de onderzoekspopulatie met lage CSF-pNFH-waarden heeft bereikt, vereist verder onderzoek naar het potentiële voordeel van deze therapie bij ALS.
Vertaling: Gerda Eynatten-Bové
Bron: The Lancet