Résumé

Contexte

 La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie potentiellement mortelle caractérisée par une perte progressive des motoneurones et offrant peu d’options thérapeutiques. L’étude MIROCALS a testé l’hypothèse selon laquelle l’interleukine-2 à faible dose (IL-2LD) améliore la survie et la fonction dans la SLA.

Méthodes

Dans cet essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, des participants hommes et femmes naïfs de riluzole, présentant un diagnostic possible, probable ou certain de SLA confirmé par des analyses biologiques (critères d’El Escorial révisés), âgés de 18 à 76 ans, présentant des symptômes depuis 24 mois ou moins et une capacité vitale réduite de 70% ou plus, ont suivi une période de pré-inclusion de 12 à 18 semaines sous riluzole seul avant d’être randomisés, selon un ratio de 1:1, pour recevoir soit 2 millions d’unités internationales (MUI) d’IL-2LD, soit un placebo par injection sous-cutanée quotidienne pendant 5 jours tous les 28 jours pendant 18 mois. Le critère d’évaluation principal était la survie à 640 jours (21 mois). Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la sécurité, le score ALSFRS-R (SLA Functional Rating Scale-Revised) et les mesures de biomarqueurs, notamment les lymphocytes T régulateurs (Tregs), la chaîne lourde des neurofilaments phosphorylés dans le liquide céphalorachidien (LCR) (pNFH du LCR) et le ligand 2 de chimiokine plasmatique et LCR (CCL2). L’analyse du critère d’évaluation principal a utilisé une analyse du log-rank non ajustée et une analyse ajustée du modèle de Cox utilisant des covariables pronostiques prédéfinies pour contrôler l’hétérogénéité de la maladie et de la réponse au traitement. L’étude avait une puissance de 80% pour détecter une diminution de deux fois du risque de décès par le test du log-rank dans la population en intention de traiter (ITT), incluant tous les participants randomisés. MIROCALS est enregistré auprès de ClinicalTrials.gov (NCT03039673) et est terminé.

 Résultats

Du 19 juin 2017 au 16 octobre 2019, 304 participants ont été sélectionnés, dont 220 (72 %) remplissaient tous les critères d’assignation aléatoire après la période de pré-inclusion de 12 à 18 semaines sous riluzole. 136 (62%) des participants étaient des hommes et 84 (38%) des femmes. 25 (11 %) des 220 participants assignés aléatoirement étaient considérés comme présentant une possible SLA selon les critères d’El Escorial. À la date limite, aucun patient n’a été perdu de vue et les 220 patients assignés aléatoirement étaient soit décédés (90 [41 %]), soit vivants (130 [59 %]). Tous les participants ont donc été inclus dans les populations ITT et de tolérance. Français L’analyse non ajustée du critère d’évaluation principal a montré une diminution non significative de 19 % du risque de décès avec l’IL-2LD (rapport de risque 0,81 [IC à 95% 0,54–1,22], p = 0,33), ne parvenant pas à démontrer la diminution de deux fois attendue du risque de décès. L’analyse du critère d’évaluation principal ajustée sur les covariables pronostiques, toutes mesurées au moment de l’assignation aléatoire, a montré une diminution significative du risque de décès avec l’IL-2LD (0,32 [0,14–0,73], p = 0,007), avec un traitement significatif par interaction LCR-pNFH (1,0003 [1,0001–1,0005], p = 0,001). L’IL-2LD était sûre et a augmenté significativement les Tregs et diminué le plasma-CCL2 à tous les points temporels. La stratification des taux de pNFH dans le LCR mesurés lors de la répartition aléatoire a montré que l’IL-2LD était associée à une diminution significative de 48% du risque de décès (0,52 [0,30–0,89], p = 0,016) chez les 70% de la population présentant de faibles taux de pNFH dans le LCR (750–3 700 pg/mL), tandis que chez les 21% présentant des taux élevés (> 3 700 pg/mL), aucune différence significative n’a été observée (1,37 [0,68–2,75], p = 0,38).

Interprétation

Avec ce schéma thérapeutique, l’IL-2LD a entraîné une réduction non significative de la mortalité dans l’analyse principale non ajustée. Cependant, la différence entre les résultats des analyses non ajustées et ajustées du critère d’évaluation principal souligne l’importance de prendre en compte l’hétérogénéité de la maladie dans les essais contrôlés randomisés sur la SLA. La diminution du risque de décès obtenue grâce au traitement par IL-2LD dans la population étudiée présentant de faibles taux de pNFH dans le LCR nécessite des recherches plus approfondies sur le bénéfice potentiel de ce traitement dans la SLA.

Traduction: Gerda Eynatten-Bové

Source: The Lancet