Energiemetabolismus bei ALS: eine unterschätzte Gelegenheit?

Zusammenfassung

Amyotrophische laterale sklerose (ALS) ist ein unbarmherziger progressiver und tödlicher neurodegenerativer Zustand der vor allem die Motoneuronen betrifft. Trotz unserer verbesserten Kenntisse der genetischen Faktoren die zu ALS beitragen besteht keine effektive Behandlung.  Immer mehr Beweismaterial zeigt Verzerrungen des Energiemetabolismus an bei ALS. AuBerdem ist die besondere Anfälligkeit der Motoneuronen fȕr die ATP-Emulation immer deutlicher geworden. In diese Zusammenfassung behandeln wir die metabolische Änderungen bei ALS-Patienten und -Modellen, besprechen wir die selektive Verwundbarkeit der Motoneuronen fȕr energetischen Stress und bieten wir einen Űberblick der geprȕften und auftauchenden metabolischen Annäherungen zur Behandlung von ALS. Wir sind davon ȕberzeugt daB ein noch besseres Verständnis der metabolischen Biologie  von ALS fȕhren kann zur Identifizierung neuer therapeutischer Ziele. 

Geprȕfte metabolische Behandlungen bei ALS

Der Energiemetabolismus wird bei ALS geändert und korreliert mit dem Krankheitsverlauf, was unterstellt daB der Energiemetabolismus eine Rolle spielt bei der ALS Pathogenese. Daher ist die Auswahl vom Metabolismus als Ziel eine rationale Strategie zur Behandlung von ALS. Im Folgenden bieten wir ein Űberblick der therapeutischen Annäherungen die sich fȕr den Energiemetabolismus entscheiden und die untersucht wurden bei ALS Patienten und/oder vorklinische Modelle (Űberblick siehe Tabelle 1). Die meisten Annäherungen konzentrieren sich auf eine erhöhte Zufuhr von energetischen Substraten oder das verbessern der Mitochondrienfunktion. Einige Strategien wählen die Elektronentransportkette als Ziel weil diese die wichtigste zellulare Quelle der oxidativen Belastung ist. Auch Kreatin wurde untersucht auf seine Kapazitäten als Energiepuffer. Es ist wichtig daB die meisten metabolischen Behandlungen mehrfache Aktionsmechanismen anzeigen.  Beispiel ist  Dichloressigsäure, die die Mitochondrienfunktion indirekt verbessert durch das fördern der Umwandlung von Brenztraubensäure in Acetylcoenzym A (ACoA), und daB deshalb auch zusätzliche Energiesubstrate liefert zum TCA-Zyklus. Der Klarheit halber haben wir die Behandlungen eingestuft nach ihren Aktionsmechanismen.  .

Tabelle1

Geprȕfte metabolische Behandlungen bei ALS

Schlussfolgerung und Zukunftsaussichten 

Zum SchluB gehen wir davon aus, daB es noch zu frȕh ist um ALS anzusehen als Stoffwechselkrankheit. Ansonsten unterstreicht die enorme Menge indirekter Hinweise die den Energiestoffwechsel mit der ALS-Pathophysiologie verknȕpfen das therapeutische Potential einer Annäherung den Metabolismus bezweckt. Wie dies der Fall ist fȕr viele weitere Trajekte und Mechanismen von denen man unterstellt daB sie eine entscheidende Rolle spielen bei ALS, muB der endgȕltige Beweis daB  Stoffwechselstörungen  ursächlich verbunden  am selektiven Tod von Motorneuronen bei ALS aus einer gȕnstigen klinischen Forschung erfolgen mit einer therapeutischen Strategie die sich konzentriert auf den Energiestoffwechsel bei Patienten. In der Zwischenzeit sind wir fest davon ȕberzeugt, daB ein besseres Verständnis der Stoffwechselbiologie von ALS die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele herbeifȕhren kann. 

Danksagungen

Die Arbeit der Autoren wird unterstȕtzt von Geldern der KU Leuven (C1 und  'Opening the Future'), das VIB, der ‘Wissenschaftliche Forschungsfonds - Flandern’ (WFF-Flandern), die belgische Regierung (Programm für interuniversitäre Anziehungspole P7/16, gestartet von der föderalen Wissenschaftspolitik), die Thierry Latran Stiftung,  die Belgische Vereinigung gegen Neuro-Muskuläre Krankheiten (ABMM) sowie die ALS Liga Belgien  ('A Cure for ALS'). TV wird unterstȕtzt von einer strategischen Grundlagenforschung-Ph.D Grant von der FWO (1S60116N).

Warum wir diesen Artikel veröffentlichen 

- Wissenschaftliche Studien im Zusammenhang mit der Ernährung sind selten 

- Eindeutiger Artikel der sich konzentriert auf Funktionsmechanismen 

- Klarer und nuancierter SchluB 

- Schöne Ergänzung zu Analysen von ‘Untangled’

- Bekannte Studien (dexpramipexole) aus einer anderen Perspektive 

- Meldung der Unterstȕtzung von der ALS Liga ‘A Cure for ALS’

 

Übersetzung: Eric Kisbulck

Quelle: Acta Neuropathologica