Energiemetabolisme bij ALS: een onderschatte opportuniteit?

Auteurs Tijs Vandoorne, Katrien De Bock, Ludo Van Den Bosch

Samenvatting

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een meedogenloos progressieve en dodelijke neurodegeneratieve aandoening die voornamelijk de motorneuronen aantast. Ondanks onze verbeterde kennis van de genetische factoren die bijdragen aan ALS, is er geen effectieve behandeling beschikbaar. Steeds meer bewijsmateriaal wijst op verstoringen van het energiemetabolisme bij ALS. Bovendien is de opmerkelijke kwetsbaarheid van motorneuronen voor ATP-lediging almaar evidenter geworden. In deze samenvatting overlopen we de metabolische wijzigingen die zich voordoen bij ALS-patiënten en -modellen, bespreken we de selectieve kwetsbaarheid van motorneuronen voor energetische stress, en bieden we een overzicht van uitgeteste en opkomende metabolische benaderingen om ALS te behandelen. We zijn ervan overtuigd dat een nog beter begrip van de metabolische biologie van ALS kan leiden tot de identificatie van nieuwe therapeutische doelwitten.

Metabolische behandelingen die werden getest voor ALS

Het energiemetabolisme wordt gewijzigd bij ALS en correleert met de ziektevoortgang, wat suggereert dat het energiemetabolisme een rol speelt bij de ALS-pathogenese. Bijgevolg is het kiezen van het metabolisme als doelwit een rationele strategie om ALS te behandelen. Hieronder bieden we een overzicht van therapeutische benaderingen die het energiemetabolisme als doelwit kiezen en die werden onderzocht bij ALS-patiënten en/of preklinische modellen (voor een overzicht, zie Tabel 1). De meeste benaderingen spitsen zich toe op het verhogen van de toevoer van energetische substraten of het verbeteren van de mitochondriale functie. Sommige strategieën kiezen de elektronentransportketen als doelwit omdat die de belangrijkste cellulaire bron van oxidatieve stress is. Ook creatine werd onderzocht op zijn capaciteiten als energiebuffer. Belangrijk is dat de meeste metabolische behandelingen meervoudige actiemechanismen vertonen. Een voorbeeld is dichloorazijnzuur, dat de mitochondriale functie onrechtstreeks verbetert door het stimuleren van de conversie van pyrodruivenzuur naar acetyl co-enzym A (ACoA), en dat daarom ook bijkomende energiesubstraten levert aan de TCA-cyclus. Om redenen van duidelijkheid hebben we de behandelingen geclassificeerd volgens hun voornaamste actiemechanismen.

Tabel 1

Metabolische behandelingen die werden getest bij ALS

Conclusie en toekomstperspectieven

Als besluit kunnen we stellen dat het te vroeg is om ALS te beschouwen als een metabolische ziekte. Anderzijds onderstreept de enorme hoeveelheid indirect bewijsmateriaal die het energiemetabolisme koppelt aan de ALS-pathofysiologie het therapeutische potentieel van een aanpak die als doelwit het metabolisme kiest. Zoals dat het geval is voor veel andere trajecten en mechanismen waarvan men denkt dat ze een cruciale rol spelen bij ALS, moet het ultieme bewijs dat metabolismestoringen oorzakelijk gekoppeld zijn aan de selectieve motorneuronendood bij ALS komen van een positief klinisch onderzoek met een therapeutische strategie die zich toelegt op het energiemetabolisme bij patiënten. In tussentijd zijn we er rotsvast van overtuigd dat een beter begrip van de metabolische biologie van ALS kan leiden tot de identificatie van nieuwe therapeutische doelwitten.

Dankbetuiging

Het werk van de auteurs wordt gesteund door fondsen van de KU Leuven (C1 en het 'Opening the Future'-fonds), het VIB, het 'Fonds Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen' (FWO-Vlaanderen), de Belgische overheid (Programma voor Interuniversitaire Attractiepolen P7/16, opgestart door het Federaal Wetenschapsbeleid), de Thierry Latran-stichting, de Association Belge contre les Maladies neuro-Musculaires (ABMM), en de ALS Liga België ('A Cure for ALS'). TV wordt ondersteund door een strategische basisonderzoek-Ph.D, Grant door de FWO (1S60116N).

Waarom we dit artikel publiceren

- Wetenschappelijke studies gelinkt aan voeding zijn zeldzaam

- Overzichtelijk artikel dat focust op werkingsmechanismen

- Duidelijk en genuanceerde conclusie

- Mooie aanvulling op analyses van ‘Untangled’

- Bekende studies (dexpramipexole) vanuit een ander perspectief

- Vermelding van ondersteuning door de ALS Liga ‘A Cure for ALS’

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Acta Neuropathologica