Energiemetabolisme bij ALS: een onderschatte opportuniteit?

30-03-2018

Auteurs Tijs Vandoorne, Katrien De Bock, Ludo Van Den Bosch

Samenvatting

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een meedogenloos progressieve en dodelijke neurodegeneratieve aandoening die voornamelijk de motorneuronen aantast. Ondanks onze verbeterde kennis van de genetische factoren die bijdragen aan ALS, is er geen effectieve behandeling beschikbaar. Steeds meer bewijsmateriaal wijst op verstoringen van het energiemetabolisme bij ALS. Bovendien is de opmerkelijke kwetsbaarheid van motorneuronen voor ATP-lediging almaar evidenter geworden. In deze samenvatting overlopen we de metabolische wijzigingen die zich voordoen bij ALS-patiënten en -modellen, bespreken we de selectieve kwetsbaarheid van motorneuronen voor energetische stress, en bieden we een overzicht van uitgeteste en opkomende metabolische benaderingen om ALS te behandelen. We zijn ervan overtuigd dat een nog beter begrip van de metabolische biologie van ALS kan leiden tot de identificatie van nieuwe therapeutische doelwitten.

Metabolische behandelingen die werden getest voor ALS

Het energiemetabolisme wordt gewijzigd bij ALS en correleert met de ziektevoortgang, wat suggereert dat het energiemetabolisme een rol speelt bij de ALS-pathogenese. Bijgevolg is het kiezen van het metabolisme als doelwit een rationele strategie om ALS te behandelen. Hieronder bieden we een overzicht van therapeutische benaderingen die het energiemetabolisme als doelwit kiezen en die werden onderzocht bij ALS-patiënten en/of preklinische modellen (voor een overzicht, zie Tabel 1). De meeste benaderingen spitsen zich toe op het verhogen van de toevoer van energetische substraten of het verbeteren van de mitochondriale functie. Sommige strategieën kiezen de elektronentransportketen als doelwit omdat die de belangrijkste cellulaire bron van oxidatieve stress is. Ook creatine werd onderzocht op zijn capaciteiten als energiebuffer. Belangrijk is dat de meeste metabolische behandelingen meervoudige actiemechanismen vertonen. Een voorbeeld is dichloorazijnzuur, dat de mitochondriale functie onrechtstreeks verbetert door het stimuleren van de conversie van pyrodruivenzuur naar acetyl co-enzym A (ACoA), en dat daarom ook bijkomende energiesubstraten levert aan de TCA-cyclus. Om redenen van duidelijkheid hebben we de behandelingen geclassificeerd volgens hun voornaamste actiemechanismen.

Tabel 1

Metabolische behandelingen die werden getest bij ALS

 

Verondersteld actiemechanisme

 

 

Metabolische behandeling

 

 

Effect op ALS-modellen

 

 

Effect op ALS-patiënten

 

 

Energiebuffer en -transport

 

 

Creatine

 

 

ImproVerhoogde levensduur, motorneuronoverleving en motorfunctie bij gemuteerde SOD1G93A-muizen 

 

 

Geen efficiëntie in fase II/III klinische onderzoeken

 

 

Oxidatieve stress

 

 

Co-enzym Q10

 

 

Verbeterde overlevingsduur bij gemuteerde SOD1G93A-muizen

 

 

Geen efficiëntie in fase II klinische onderzoeken

 

 

MitoQ

 

 

Gereduceerde toxiciteit van gemuteerde SOD1G93A-rat- astrocyten tot gezonde motorneuronen in cocultuur

 

 

Verbeterde motorfunctie, overleving en histopathologie bij gemuteerde SOD1G93A-muizen

 

 

Te onderzoeken

 

 

Dexpramipexol

 

 

Verbeterde overlevingsduur en motorfunctie bij gemuteerde SOD1G93A-muizen in één studie, maar niet in een tweede

 

 

Geen effect op iPSC's die van patiënten zijn afgeleid

 

 

Geen effect op corticale neuronen van ratten getransfecteerd met gemuteerd of wild-type TDP-43

 

 

Geen efficiëntie in fase III klinisch onderzoek

 

 

Edaravone

 

 

Uitgestelde motorneuronen- degeneratie en ruggenmerg-SOD1-depositie in gemuteerde SOD1G93A-muizen

 

 

Uitgestelde ziektevoortgang bij wobblermuizen

 

 

Verbeterde motorische prestatie bij gemuteerde SOD1H46R-ratten

 

 

Efficiëntie in een subset van ALS- patiënten, goedgekeurd door het FDA

 

 

Bijkomende en/of alternatieve brandstof

 

 

Zeer calorierijk dieet

 

 

Uitgestelde aanvang en langere overlevingsduur bij gemuteerde SOD1G93A-, gemuteerde SOD1G86R- en gemuteerde TDP-43A315T-muizen

 

 

Uitgesteld motorneuronen- verlies in het ruggenmerg van gemuteerde SOD1G93A-muizen

 

 

Veelbelovende resultaten in een fase II klinisch onderzoek

 

 

Ketolichamen

 

 

Ketogenische diëten stellen de ziekteaanvang uit en verbeteren de motor-neuronenoverleving maar niet de levensduur als dusdanig van gemuteerde SOD1G93A-muizen

 

 

Keto-esters moeten worden getest op ALS-modellen

 

 

Te onderzoeken

 

 

Middellange keten vetzuren

 

 

Uitgestelde ziekteaanvang en motorneuronenoverleving bij gemuteerde SOD1G93A-muizen

 

 

Te onderzoeken

 

 

Pyrodruivenzuur

 

 

Verbeterde motorische prestaties, ziektevoortgang en levensduur bij gemuteerde SOD1G93A-muizen maar niet in een daaropvolgende studie

 

 

Te onderzoeken

 

 

Mitochondriale functie

 

 

Dichloorazijnzuur

 

 

Verbeterde overlevingsduur, uitgestelde ziekteaanvang en verbeterde motorneuronen- overleving in gemuteerde SOD1G93A-muizen

 

 

Te onderzoeken

 

 

Acetyl-L-carnitine

 

 

Neurotrofische effecten op embryonische motorneuronen van ratten

 

 

Verbeterde overlevingsduur bij gemuteerde SOD1G93A-muizen

 

 

Veelbelovende resultaten in een fase II klinisch onderzoek

 

Conclusie en toekomstperspectieven

Als besluit kunnen we stellen dat het te vroeg is om ALS te beschouwen als een metabolische ziekte. Anderzijds onderstreept de enorme hoeveelheid indirect bewijsmateriaal die het energiemetabolisme koppelt aan de ALS-pathofysiologie het therapeutische potentieel van een aanpak die als doelwit het metabolisme kiest. Zoals dat het geval is voor veel andere trajecten en mechanismen waarvan men denkt dat ze een cruciale rol spelen bij ALS, moet het ultieme bewijs dat metabolismestoringen oorzakelijk gekoppeld zijn aan de selectieve motorneuronendood bij ALS komen van een positief klinisch onderzoek met een therapeutische strategie die zich toelegt op het energiemetabolisme bij patiënten. In tussentijd zijn we er rotsvast van overtuigd dat een beter begrip van de metabolische biologie van ALS kan leiden tot de identificatie van nieuwe therapeutische doelwitten.

Dankbetuiging

Het werk van de auteurs wordt gesteund door fondsen van de KU Leuven (C1 en het 'Opening the Future'-fonds), het VIB, het 'Fonds Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen' (FWO-Vlaanderen), de Belgische overheid (Programma voor Interuniversitaire Attractiepolen P7/16, opgestart door het Federaal Wetenschapsbeleid), de Thierry Latran-stichting, de Association Belge contre les Maladies neuro-Musculaires (ABMM), en de ALS Liga België ('A Cure for ALS'). TV wordt ondersteund door een strategische basisonderzoek-Ph.D, Grant door de FWO (1S60116N).

Waarom we dit artikel publiceren

- Wetenschappelijke studies gelinkt aan voeding zijn zeldzaam
- Overzichtelijk artikel dat focust op werkingsmechanismen
- Duidelijk en genuanceerde conclusie
- Mooie aanvulling op analyses van ‘Untangled’
- Bekende studies (dexpramipexole) vanuit een ander perspectief
- Vermelding van ondersteuning door de ALS Liga ‘A Cure for ALS’

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Acta Neuropathologica

Share