Erfelijkheid van ALS

Share

Bij ongeveer 10% van de mensen met ALS komt de ziekte in de familie voor. Men spreekt dan van familiale ALS (fALS). Bij dergelijke patiënten is het van meet af aan duidelijk dat de ziekte erfelijk is en dat er een risico is voor naaste familieleden om de ziekte ook geërfd te hebben.

De meeste mensen met ALS (90 % ongeveer) hebben de sporadische of niet-familiale vorm (sALS genoemd). Andere leden van hun familie hebben geen ALS.

Erfelijkheid van fALS

fALS wordt veroorzaakt door een afwijking in een erfelijke factor (het gen), wat we een mutatie noemen. Zo’n fout in een ALS-gen kan in theorie op verschillende manieren worden overgeërfd, maar in de praktijk gaat het meestal om een 'dominante' overerving. Dat betekent dat elk kind van een aangetaste persoon een kans van één op twee heeft om het gemuteerde gen over te erven en dus 'drager' te worden van de mutatie. Wie 'drager' is van een fALS-mutatie, krijgt nagenoeg zeker de ziekte. De leeftijd waarop de ziekte uitbreekt varieert echter sterk. Gemiddeld is dit tussen de tussen de leeftijd van 50 en 60 jaar, maar bij sommigen begint het al voor hun 30ste, bij anderen pas na de leeftijd van 80 jaar.

De laatste jaren is de kennis van de erfelijkheid van ALS er enorm op vooruitgegaan. Verschillende ziekteverwekkende genen werden ontdekt. Op dit moment wordt het oorzakelijk gendefect bij patiënten met fALS gevonden bij ongeveer 80% van de families. De meest frequente oorzaken zijn mutaties in superoxide dismutase 1 (SOD1), 'TAR DNA binding protein 43' of TARDBP of TDP-43, 'Fused in sarcoma' of FUS en 'Chromosome 9 open reading frame 72' of C9orf72.

Mutaties in het SOD1 gen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 20% van de families met fALS; mutaties in C9orf72 voor ongeveer 50%; mutaties in TARDBP voor 6% en FUS voor ongeveer 3%. Al deze mutaties worden op dominante wijze overgeërfd. De mutaties in SOD1, TARDBP en FUS zijn puntmutaties, waarbij één basepaar verandering in de genetische code aanleiding geeft tot de verandering van één aminozuur in het eiwit dat gevormd wordt op basis van deze code. Hoe deze licht gewijzigde eiwitten (men spreekt van mutante eiwitten) precies aanleiding geven tot het selectief afsterven van motorneuronen en dan nog op volwassen leeftijd, is een gebied van intens onderzoek. De meest gangbare hypothese is dat de mutante eiwitten nieuwe toxische eigenschappen verwerven en de neiging hebben om samen te klonteren en neer te slaan in het motorneuron. FUS en TDP-43 spelen ook een heel belangrijke rol in de celkern en door te klonteren kunnen ze deze functies niet langer correct uitvoeren.

Bij het C9orf72 gaat het om een ander soort mutatie, namelijk een 'repeat expansie'. Het erfelijk materiaal bevat op sommige plaatsen een reeks herhalingen van een korte lettercode. In het geval van C9orf72 gaat het om een herhaling van GGGGCC in het begin van het C9orf72 gen, een stukje dat niet overgeschreven wordt naar eiwit. Gezonde personen hebben enkele herhalingen van deze 'repeat'. Wanneer de lengte van deze repeat toeneemt geeft het aanleiding tot ALS. Bovendien kan het ook aanleiding geven tot frontotemporale degeneratie, een neurodegeneratieve aandoening die verwant is aan ALS. De functie van het C9orf72 gen is tot op heden ongekend. Hoe de toename van de GGGGCC repeatlengte aanleiding geeft tot ALS is niet geweten. De mutatie kan enerzijds de vorming van het normale C9orf72 eiwit verstoren, anderzijds kan de herhaling in het boodschapper RNA aanleiding geven tot de vorming van RNA foci en zelfs vertaald worden in abnormale eiwitten die bestaan uit een herhaling van twee aminozuren.

De laatste jaren zijn verschillende andere ALS-genen ontdekt. Deze komen telkens slechts voor in een klein percentage van de patiënten. Voorbeelden zijn: OPTN, TBK1, UBQLN2, VCP, SETX, VAPB, ANG, CHMP2B, alsin, PFN1, SPG11, TUBA4A.

In families waar de oorzakelijke mutaties bij aangetaste personen zijn aangetoond, kunnen we bij niet-aangetaste individuen op zoek gaan naar eventueel dragerschap. Dat is de zogenaamde preklinische detectie, die enkel gebeurt onder nauwe begeleiding van de personen die zich willen laten testen. Wanneer dragerschap bevestigd wordt, is aangepast advies mogelijk (men spreekt van genetische counseling) om te verhinderen dat het dragerschap wordt doorgegeven aan de volgende generatie.

De ziekte veroorzaakt door mutaties in SOD1, C9orf72, TARDBP of FUS is erg variabel: de leeftijd waarop het begint, de aard van de aantasting en de ernst of agressiviteit van de ziekte (ziekteduur) is erg variabel tussen families met verschillende mutaties, maar ook tussen de familieleden met allemaal dezelfde mutatie. Dat betekent dus dat er andere, meest waarschijnlijk, ook erfelijke factoren zijn die de manier waarop motorneurondegeneratie optreedt 'modificeren'. De identificatie hiervan is erg belangrijk. Uit onderzoek bij patiënten met SOD1 mutaties in Scandinavië weten we immers dat zo’n modificerende factoren het ontstaan van de ziekte volledig kunnen onderdrukken.

In ongeveer 20% van de families met fALS kennen we dus het oorzakelijke gen niet en kunnen er ook geen preklinische test gebeuren. Een negatieve test voor SOD1, C9orf72, TARDBP en FUS betekent dan immers niets, omdat ook bij de aangetaste patiënt die test negatief is en het dus gaat om nog niet ontdekte ALS-genen. In die families moeten we ons gewoon behelpen met de risicoberekening van één op twee.

Erfelijkheid van sALS

Onverwacht blijkt een kleine minderheid van de sALS patiënten toch fALS te hebben. Dat weten we omdat bij een deel van de zogenaamde sALS patiënten toch mutaties gevonden worden in SOD1, C9orf72, TARDBP of FUS. Vooral mutaties in het C9orf72 gen worden af en toe gevonden bij ALS-patiënten zonder familiegeschiedenis van ALS. Mogelijke oorzaken hiervoor zijn: de ouder die het gendefect doorgaf overleed voor de ziekte bij hem of haar kon uitbreken, de biologische vader is niet de wettelijke vader, de ziekte begon bij de kinderen op jonge leeftijd nog voordat één van de ouders door de ziekte getroffen werd, of er is een nieuwe mutatie opgetreden bij één van de kinderen die niet aanwezig was bij de ouders. Al deze redenen maken het verdedigbaar om ook bij ALS-patiënten zonder familiale voorgeschiedenis een gentest uit te voeren.

Ook bij sALS lijken erfelijke factoren een rol te spelen, maar dan niet op dezelfde manier als bij fALS. Voor sALS vermoedt men dat een aantal erfelijke factoren samenkomen die maken dat bij iemand de ziekte kan ontstaan, mogelijk in samenspel met (een) factor(en) uit de omgeving. Zo’n erfelijke factoren noemt men risicogenen. Het risico om tijdens de loop van het leven ALS te krijgen wordt geschat op 1/400. Risicogenen kunnen de kans op het krijgen van ALS verhogen, maar geven niet automatisch aanleiding tot het krijgen van de ziekte. Het gaat dus om de overerving van een voorbeschiktheid. Men spreekt hier van complexe erfelijkheid.

Met de ontwikkeling van betere testen om het erfelijk materiaal te onderzoeken (GWAS, exome sequencing, whole genome sequencing) is het mogelijk om dergelijke risicogenen te ontdekken. De laatste jaren zijn er zo al verschillende ontdekt: UNC13A, ATXN2, SQSTM1, NEK1, C21orf2.

Besluit

We kunnen dus samenvattend concluderen dat de erfelijkheid van ALS tegelijk eenvoudig (voor de familiale gevallen, men erft ‘de ziekte’) en complex (voor de sporadische gevallen, men kan een ‘voorbeschiktheid’ erven) is. Er is nog heel wat onderzoek nodig om de zaak uit te klaren.

Het komt er op neer dat in fALS de overerving nagenoeg altijd 'dominant' is, terwijl het risico voor de kinderen van een patiënt met 'echte' sALS niet veel groter is dan dat van eender wie.

Kalender

  •  
  • 1 van 3

Bekijk alle activiteiten

Acties / Doneren

 

Danke, Spenden, ALS

Facebook Feed

Facebook feeds