Hérédité de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA)

Chez environ 10% des personnes atteintes de la SLA, la maladie se manifeste dans la famille. Ceci s’appelle la SLA familiale (fALS). Chez ces patients, il est clair dès le début que la maladie est héréditaire et qu'il y a un risque pour les membres de famille proche d’avoir hérité également la maladie.

La plupart des personnes atteintes de la SLA (90%) ont une forme sporadique ou non familiale (appelée sALS). D'autres membres de leur famille n'ont pas la SLA.

Hérédité de la sclérose latérale amyotrophique familiale (fALS)

fALS est provoquée par une anomalie dans un facteur héréditaire (gène), appelée une mutation. Un tel défaut dans un gène de SLA peut être hérité en théorie de diverses façons mais dans la pratique, il y a généralement un héritage «dominant». Cela signifie que chaque enfant d'une personne affectée a une chance sur deux d'hériter le gène muté et peut donc devenir un «porteur» de la mutation. Celui qui est le «transporteur» de la mutation de fALS développera presque certainement la maladie. Cependant, l'âge d’apparition de la maladie varie considérablement. En moyenne, les premiers symptômes se manifestent entre l’âge de 50 et 60 ans, mais certains en font l'expérience avant leur 30 ans, tandis que d'autres ne les ressentent qu'après l'âge de 80 ans.

Au cours des dernières années, les connaissances sur l'hérédité de la SLA ont considérablement augmentés. Plusieurs gènes pathogènes de la maladie ont été identifiés. À l'heure actuelle, la mutation du gène défectueux causal chez les patients atteints de fALS, a été identifiée chez environ 80% des familles. Les causes les plus fréquentes sont des mutations de la superoxyde dismutase 1 (SOD1 de la protéine de liaison de l’ADN TAR 43 (TARDBP ou TDP-43), de la protéine de liaison de l’ARN FUS (Fused In Sarcome)et du Chromosome 9 « open reading fframe » 72 ( C9orf72).

Les mutations dans le gène SOD1 représentent environ 20% des familles avec fALS, les mutations dans le gène C9orf72 représentent environ 50%, les mutations dans le gène TARDBP représentent 6%, et les mutations FUS représentent environ 3%. Toutes ces mutations sont autosomiques dominantes. Les mutations dans les gènes SOD1, TARDBP et FUS sont des mutations ponctuelles où une modification d'une seule base dans le code génétique provoque un changement d'un acide aminé dans la protéine qui a été formée sur base de ce code. Comment ces protéines légèrement modifiées (on parle de protéines mutantes) provoquent la mort sélective des neurones moteurs et cela même à l'âge adulte, fait l'objet d’un domaine de recherche intense. L'hypothèse la plus courante est que les protéines mutantes acquièrent des propriétés toxiques et ont tendance à coaguler et à précipiter à l'intérieur des neurones moteurs. FUS et TDP-43 jouent également un rôle très important dans le noyau de la cellule, qui à cause de la coagulation ne peuvent plus effectuer correctement leurs fonctions.

Chez C9ORF72, un autre type de mutation a lieu, à savoir une « expansion répétée ». Le matériel héréditaire contient à certains endroits une séquence de répétitions d'une courte chaîne de lettres. Dans le cas de C9ORF72, il s'agit de la répétition de GGGGCC au début du gène C9ORF72, un fragment qui n’est pas transféré à la protéine. Les personnes en bonne santé ont quelques reprises de cette «répétition». Un nombre plus élevé de répétitions peut causer la SLA. Par ailleurs, il peut également provoquer une démence fronto-temporale, une maladie neurodégénérative liée à la SLA. La fonction du gène C9ORF72 est jusqu'à présent inconnue. Comment l'augmentation des répétitions GGGGCC provoque a SLA est également inconnue.La mutation peut, d'une part, perturber la formation de la protéine C9orf72 normale. La répétition dans l'ARNm, d'autre part, peut provoquer la formation de foyers d'ARN et peut même être traduite en protéine anormale consistant en une répétition de deux acides aminés.

Au cours des dernières années, d’autres gènes de la SLA ont été identifiés. Chaque gène apparaît seulement dans un faible pourcentage de patients. Des exemples sont: OPTN, TBK1, UBQLN2, VCP, SETX, VAPB, ANG, CHMP2B, alsine, PFN1, SPG11, TUBA4A.

Chez les familles où les mutations responsables ont été identifiés chez les individus atteints, nous pouvons déterminer si un individu non affecté est porteur du gène muté. C'est ce qu'on appelle la détection préclinique qui se produit uniquement sous la direction prudente des personnes qui souhaitent être testées. Lorsque la présence de la mutation est confirmée, des conseils personnalisés sont possibles (ce qu'on appelle le conseil génétique) afin d'éviter que le transporteur transmette la mutation à la génération suivante.

La maladie causée par des mutations des gènes SOD1, C9ORF72, TARDBP ou FUS a de nombreuses variables: l'âge de début, le degré de détérioration et la gravité ou l'agressivité de la maladie (durée de la maladie) est très diffèrent non seulement entre les familles avec des mutations différentes, mais aussi parmi les membres de la famille, tous avec la même mutation. Cela implique qu'il existe d'autres facteurs héréditairement plus probables qui "modifient" la façon dont la dégénérescence des neurones moteurs se produit. L'identification de ces facteurs est donc très important. D’après les études chez des patients avec des mutations de SOD1 en Scandinavie, nous savons que de tels facteurs modificateurs peuvent supprimer complètement l'apparition de la maladie.

Dans environ 20% des familles atteintes de la fALS, le gène causal n'a pas été identifié, et les tests précliniques ne peuvent donc pas avoir lieu. Un test négatif pour les mutations SOD1, C9ORF72, TARDBP et FUS, ne peut pas exclure le fALS, puisque les patients affectés ont également des résultats négatifs, mais portent toujours un gène ALS non identifié. Ces familles devront faire avec la prédiction générale du risque d'un sur deux.

L’hérédité de la sclérose latérale amyotrophique sporadique (sALS)

Il apparaît de façon inattendue qu’une petite minorité des patients sALS ont quand même la fALS. Ceci est reconnu parce que des mutations SOD1, C9orf72, ARDBP ou FUS ont été retrouvées dans une fraction de patients supposés sALS. Particulièrement des mutations de C9orf72 peuvent être observées occasionnellement chez des patients SLA sans antécédents familiaux de SLA. Les causes possibles sont: un parent ayant le défaut génétique qui meurt avant que la maladie ne se manifeste, le père biologique qui n’est pas le père légal, l'apparition précoce de la maladie chez les enfants à un jeune âge avant que l’un des parents ne soient touchés par la maladie, ou il s’agit d’une nouvelle mutation qui touche entraîne l’un des enfants mais qui n’est pas présente chez les membres de la famille. Toutes ces raisons justifient le dépistage génétique chez les patients SLA sans antécédents familiaux.

Les facteurs héréditaires semblent également jouer un rôle dans le SALS, mais pas de la même manière que dans le FALS. Pour la sALS on suppose qu’un certain nombre de facteurs génétiques combinés provoque la cause de la maladie, éventuellement en combinaison avec le(s) facteur(s) externes. De tels facteurs génétiques sont appelés gènes de risque. Le risque de développer la SLA au cours d'une vie est estimée un sur 400. Les gènes de risque peuvent augmenter le risque de développer la SLA, mais ne causent pas automatiquement la maladie. Il implique une prédisposition génétique, et est connu comme l'hérédité complexe.

Le développement de meilleurs tests pour analyser sur le code génétique (GWAS, le séquençage de l’exome, le séquençage du génome entier), permet d'identifier de tels gènes de risque. Plusieurs ont déjà été découverts ces dernières années, tels que UNC13A, ATXN2, SQSTM1, NEK1, C21orf2.

Conclusion

On peut donc conclure que l'hérédité de la SLA peut être à la fois simple (ALS familiale, transmissible) et complexe (SLA sporadique, avec une prédisposition génétique). Plus de recherche est nécessaire pour bien comprendre ce processus.

En bref, l'hérédité du fALS est principalement dominante sur le plan autosomique, alors que le risque pour les enfants de patients atteints de sALS est le même que pour tous les autres enfants.