L’hérédité de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA)

Chez environ 10% des personnes atteintes de la SLA, la maladie se manifeste dans la famille. Ceci s’appelle la SLA familiale (fALS). Chez ces patients, il est clair dès le début que la maladie est héréditaire et qu'il y a un risque pour les membres de famille proche d’avoir hérité également la maladie.

La plupart des personnes atteintes de la SLA (environ 90%) (sALS) ont une forme sporadique ou non familiale. D'autres membres de leur famille n’ont pas la SLA.

L’hérédité de la sclérose latérale amyotrophique familiale (fALS)

fALS est provoquée par une anomalie dans un facteur héréditaire (gène), appelée une mutation. Un tel défaut dans un gène de SLA peut être hérité en théorie de diverses façons, mais dans la pratique, il y a généralement un héritage « dominant ». Cela signifie que chaque enfant d'une personne affectée a une chance sur deux d'hériter le gène muté et cet enfant peut donc devenir un « porteur » de la mutation. Celui qui est le « transporteur » de la mutation de fALS aura presque certainement la maladie. Cependant, l’âge auquel la maladie se déclare varie considérablement. En moyenne, il s’agit de personnes âgées de 50 à 60, mais pour certains, ça commence avant leur 30 ans, d'autres seulement après l'âge de 80 ans.

Au cours des dernières années, la compréhension génétique de la SLA a énormément progressé. Différents gènes de la maladie ont été découverts. En ce moment, le gène défectueux qui cause la maladie chez les patients souffrant de fALS, est retrouvé dans environ 80% des familles. Les causes les plus fréquentes sont des mutations dans la superoxyde dismutase 1 (SOD1), « protéine TAR liée à l'ADN 43 » ou TARDBP ou TDP-43,  « rattachée dans un sarcome » ou FUS et « Chromosome 9 orf 72 ou C9ORF72 ».

Des mutations du gène SOD1 sont responsables d'environ 20% des familles touchées par la fALS ; les mutations de C9ORF72 dans environ 50%; des mutations dans le TARDBP à 6% et environ 3% pour FUS. Toutes ces mutations sont héritées de manière dominante. Les mutations dans le SOD1, TARDBP et FUS sont des mutations ponctuelles qui comportent un seul changement dans le code génétique de la paire de bases qui donne lieu à un changement d'un acide aminé dans la protéine qui est formée sur la base de ce code. Comment ces protéines légèrement modifiées (on parle de protéines mutantes) donnent lieu à la mort sélective des neurones moteurs et cela même à l'âge adulte, est un domaine de recherche intense. L'hypothèse la plus courante est l'acquisition de propriétés toxiques par les nouvelles protéines mutantes, qui ont tendance à se regrouper et de précipiter dans le neurone moteur. FUS et TDP-43 jouent également un rôle très important dans le noyau de la cellule, qui ne peuvent plus remplir correctement leurs fonctions à cause de l'agglutination.

Chez C9ORF72,cela implique un autre type de mutation à savoir une expansion répétée . Le matériel génétique contient dans certains endroits une série de répétition de code de lettre courte. Dans le cas de C9ORF72, il y a une répétition de GGGGCC au début du gène C9ORF72, un fragment qui n’est pas transféré à la protéine. Les personnes en bonne santé ont quelques reprises de cette « répétition ». Lorsque la longueur de cette répétition augmente, elle donne lieu à la SLA. Par ailleurs, il peut également donner lieu à la dégénérescence fronto-temporale d'une maladie neurodégénérative qui est liée à la SLA. La fonction du gène C9ORF72 est jusqu'à présent inconnue. Comment l'augmentation de longueur de répétition GGGGCC donne lieu à la SLA n’est pas connue.

La mutation peut d'une part, perturber la formation de la protéine normale C9ORF72, d'autre part, elle peut fournir la répétition de l'ARN messager qui conduit à la formation de l'ARN et peut même être traduite en protéines anormales qui sont constituées d'une répétition de deux acides aminés.

Au cours des dernières années, de nombreux autres gènes de la SLA ont été découverts. Chaque gène apparaît seulement dans un petit pourcentage de patients. Les exemples sont : OPTN, TBK1, ubiquiline 2, VCP SETX, VAPB, ANG, CHMP2B, Alsin, PFN1, SPG11, TUBA4A.

Dans les familles où les mutations causales ont été détectées chez les individus atteints, nous pouvons commencer à regarder les personnes non-affectées d’éventuel transporteur. Ceci est appelé la détection préclinique qui se fait uniquement sous l’étroite assistance des personnes qui souhaitent être testées. Lorsqu'un transporteur est confirmé, des conseils adaptés sont possibles (ce qu'on appelle le conseil génétique) afin d'éviter que le transporteur transmette à la génération suivante.

La maladie causée par des mutations SOD1, C9ORF72, TARDBP ou FUS sont très variables : l'âge auquel cela commence, la nature du dommage et la gravité ou l'agressivité de la maladie (durée de la maladie) est très variable entre les familles avec des mutations différentes mais aussi entre les membres de la famille, tous avec la même mutation. Cela signifie qu'il existe d'autres facteurs plus probables et également génétiques qui « modifient » la façon dont la dégénérescence des neurones moteurs se produit. L'identification est donc très importante. D’après les études chez des patients présentant des mutations SOD1 en Scandinavie, nous savons que ces facteurs modificateurs peuvent supprimer complètement l'apparition de la maladie.

Dans environ 20% des familles atteintes de la fALS, nous savons donc que le gène causal n’est pas et ne peut pas être détecté dans les tests avant l’apparition de la maladie pour produire des essais précliniques. Un test négatif pour SOD1, C9ORF72, TARDBP et puis FUS, ne signifie rien après tout car même lorsqu’un test est négatif, il s’agit donc des gènes de la SLA non découverts. Dans ces familles, nous tenons compte d’un risque de un sur deux.

L’hérédité de la sclérose latérale amyotrophique sporadique (sALS)

Il apparaît de façon inattendue qu’une petite minorité des patients sALS ont quand même la fALS. Nous le savons parce que dans un nombre des dits patients sALS, on trouve quand même encore des mutations dans SOD1, C9ORF72, TARDBP ou FUS. Surtout les mutations dans le gène C9ORF72 sont occasionnellement retrouvées chez les patients SLA sans antécédents familiaux de la SLA. Les causes possibles sont : le parent ayant le défaut génétique qui meurt avant que la maladie ne se manifeste, le père biologique qui n’est pas le père légal, la maladie qui a commencé chez les enfants à un jeune âge avant que les parents ne soient touchés par la maladie, ou il s’agit d’une nouvelle mutation qui touche entraîne les enfants mais qui n’est pas présente chez les membres de la famille. Toutes ces raisons justifient aussi également chez les patients SLA sans antécédents familiaux de faire un test génétique. Aussi avec la sALS, les facteurs génétiques semblent jouer un rôle mais pas de la même manière que dans la fALS.

Pour la sALS on suppose qu’un certain nombre de facteurs génétiques provoque la cause de la maladie, éventuellement en combinaison avec le(s) facteur(s) environnement(aux). Ces facteurs génétiques sont appelés gènes de risque. Le risque de développer la SLA tout au long de la vie est estimé à 1/400.

Les gènes à risque peuvent augmenter les chances d'obtenir  la SLA mais ne donnent pas automatiquement lieu à la contraction de la maladie. Ceci implique donc l'héritage à la prédestination. On parle ici d’un héritage complexe.

Avec le développement de meilleurs tests pour analyser sur le matériel génétique (GWAS, le séquençage de l’exome, le séquençage du génome entier), il est possible de détecter de tels gènes à risque. Ces dernières années, il y a eu de différentes découvertes : UNC13A, ATXN2, SQSTM1, NEK1, C21orf2.

Conclusion

Nous pouvons conclure en résumant que l'héritabilité de la SLA est à la fois simple (pour les cas familiaux, on hérite la « maladie ») et complexe (pour les cas sporadiques, on peut hériter la « prédestination »). Beaucoup de recherches sont nécessaires encore pour clarifier la question.
Cela revient à dire que l’hérédité de fALS est presque toujours « dominante », alors que le risque pour les enfants d'un patient avec une « vraie » sALS n’est pas beaucoup plus grande que celle des autres personnes. 

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