Unterstützungsfonds ‘A Cure for ALS’ 2019
Die ALS LIga bleibt die Finanzierung der ALS Forschungsprojekte auf die Tagesordnung setzen.
Deshalb haben wir das Forschungsfonds A Cure for ALS eingerichtet. Die Spenden dieses Fonds werden komplett verwendet fȕr wissentschaftliche Forschung, ohne administrative Kosten bei der Spende.
Prof. Philip Van Damme sowie Prof. Ludo Van Den Bosch spezialisieren seit Jahren in sowohl biomedische als klinische ALS-Forschung an der KU Leuven/VIB und UZ Leuven.
Auch im Jahre 2019 ermöglichte die ALS-Liga ihre laufende Projekte durch das generieren nachstehender Beträge. Die kommunizierte Summen beinhalten die Finanzierung mehrjäriger Projekte, einschlieBlich 2019.
● Zebrafisch Modell model (Prof. Ludo Van Den Bosch): 400.000 euro (laufend)
● Induziertes pluripotentes Stammzellen Modell (Prof. Philip Van Damme): 664.000 euro (laufend)
● Obstfliege Modell (Dr. Elke Bogaert und Weitersetzung): 450.000 euro (laufend)
● Beyond Project MinE (Prof. Philip Van Damme und Prof. Ludo Van Den Bosch): 1.590.000 euro (2017-2019)
Dank eurer Spenden, den Ertrag von Aktionen, Veranstaltungen, Facebook Geldbeschaffer, sowie Wille konnten wir durch A Cure for ALS im Jahre 2019 oben auf den Projekten den spezifischen Betrag von 1.115.551,76 € zur Verfȕgung stellen um ihre Forschungen innerhalb des Labors der Naurobiologie der KU Leuven/VIB und des NMRC der UZ Leuven zu verwirklichen. Herzlichen Dank!
Nachstehend die wichtigsten neuen Kenntnisse hinsichtlich ALS im Űberblick. .
ALS Forschung in 2019
Trotz wichtiger neuer Einblicke im Absterben motorischer Nervenzellen bei Patienten mit ALS bleiben die Behandlungsmöglichkeiten im Falle von ALS-Patienten beschränkt. Schon seit 1994 wissen wir daB riluzole das Űberleben um einige Monate verlängert. Seitdem wurden mehrere neue Drogen untersucht, aber leider erfolgte kein positiver Bescheid ȕber den Krankheitsverlauf. Besonders seitens neuer Gentherapien in Entwicklung gegen verschiedene erbliche Formen von ALS erwartet man ein wichtiges Ergebnis.
Warum ist der Weg zur Behandlung von ALS so lange?
Bei ALS handelt es sich um eine sehr komplexe Krankheit und der Weg zur Behandlung wird behindert von verschiedenen Ursachen, in der Krankheitsvorstellung sowie im Verlauf der Krankheit. Es stellt sich die Frage ob wir ALS möglich als eine Krankheit in Betracht ziehen können.
Bei etwa 15 % der Patienten liegt die Ursache der Krankheit in den Genen und wissen wir welche genaue Gen Mutation an der Basis liegt. In den vergangenen Jahren hat man immer mehr versucht solche Ursachen mit Gen Therapie zu behandeln. Bei den restlichen 85 % bleibt die Ursache ein Geheimnis und ist es viel schwieriger neue Behandlungen zu entwickeln. Aber selbst wenn uns die Ursache bekannt ist kann die Krankheit sich sehr unterschiedlich äuBern: es kann beginnen mit Problemen beim schlucken oder sprechen oder mit Kraftverlust in Hand oder FuB. Auch die Geschwindigkeit mit der der Kraftverlust weiterschreitet kann sehr variabel sein. Diese Variabilität behindert das Ausfȕhren klinischer Studien.
Das Jahr 2019 in einer NuBschale
Auch in 2019 gab es erneut viel Fortschritt in unserem Verständnis, wie motorische Neuronen vorzeitig sterben bei Patienten mit ALS.
In 2019 gab es erneut viel Aufmerksamkeit fȕr das C9orf72 Gen. Mutationen in diesem Gen bestehen aus einer Verlängerung eines wiederholten Motivs aus 6 Buchstaben gerade vor dem Gen und sind verantwortlich fȕr etwa 10 % aller ALS. Möglicherweise beschädigen Proteinen die direkt aus der Mutation entstehen motorische Nervenzellen. Im Laufe des Jahres erschienen mehrere Studien die klärten, wie das Stȕck falsches DNA, daB normal nicht in Protein verwandelt wird, doch ȕbersetzt werden kann in ‘dipeptide repeat proteins’ (kurz DPRs) 1, 2, 3.
Verschiedene Proteine, wie TDP-43, FUS und DPRs, können verklumpen in Nervenzellen von Patienten mit ALS. Diese Proteine scheinen ein gemeinsames Merkmal zu haben, nämlich daB sie sich an ihrem in Wasser aufgelösten Zustand entziehen können und Tröpfchen bilden 4, 5, 6.Immer mehr denkt man daB dies der erste Schritt ist zum im Falle von ALS kennzeichnenden Proteinklumpen.
Ein weiterer in 2019 zustande gekommenen Einblick bezieht sich auf das Protein TDP-43. Bei Patienten mit ALS bewegt es sich aus dem Zellkern heraus. Jetzt stellt es sich heraus daB dies Anlass gibt zur Abnahme von stathmin-2 7, 8, ein Protein mit einer wichtigen Rolle in der Widerstandsfähigeit der motorischen Nervenzellen. Es stellt sich also die Frage ob stathmin-2 Verabreichungen helfen könnten beim verlangsamen von ALS.
In 2019 wurden die Ergebnisse einer umfangreichen Phase 3 multizentrische Studie mit Tirasemtiv veröffentlicht. Ziel der Studie war zu zeigen daB Tirasemtiv die Lungenfunktion von Patienten verlangsamen kann. Die Studienergebnisse konnten leider diesen Effekt nicht aufzeichnen 9. Eine weitere Medizin mit einem ähnlichen Betätigungsmechanismus (Levosimendan) wird momentan noch weiterhin untersucht. Es laufen ebenfalls verschiedene Studien mit Srammzellen, aber es bestehen noch keine definitive Ergebnisse. Verschiedene Arten von Stammzellen (wie neuronale und mesenchymale) werden durchgetestet mit verschiedenen Verabreichungsmethoden (Injektion von Rückenmarksflüssigkeit, von Rȕckenmark, von Blut). Diese Verabreichungen scheinen erfolgreich zu sein bei Patienten, aber ob sie auch den Verlauf der Krankheit verlangsamen, ist nicht bekannt.
Antisense oliogonucleotiden (ASOs) bei ALS
Im Laufe des Jahres 2019 erfolgten die ersten Ergebnisse einer Behandlung mit ASOs gegen SOD1. Mutationen im superoxide dismutase 1 Gen (SOD1) verursachen etwa 20 % der familiären ALS, oder etwa 1-2 % aller ALS. Das SOD1 Protein ist schädlich fȕr die motorische Nervenzellen und das reduzieren des Anmachens dieses schädlichen Proteins scheint also ein guter Weg zur Bekämpfung der Krankheit. Die Verwendung von ASOs, die monatlich direkt in der Rückenmarksflüssigkeit injiziert werden, ermöglichen anscheinend ein Stoppen der Proteinbildung und hoffentlich auch ein verlangsamen des Verlaufes der Krankheit. Die Ergebnisse einer beschränkten Zahl Patienten die monatlich mit einer Dosis von 100 mg behandelt wurden, schlagen vor daB die Behandlung den Rȕckgang verlangsamen oder sogar stoppen kann. Inzwischen wurde eine umfangreichere Phase3 Studie gestartet, in der diese Dosis weiterhin untersucht wird. Die Ergebnisse werden frȕhestens bis Ende 2020 erwartet.
Forschung in Leuven
In der Forschung nach ALS in Leuven versuchen wir ein Beitrag zu liefern in der Grundlagen- und der klinischen Forschung mit Patienten. Wir versuchen die Ursachen und die Mechanismen des Motoneuron Todes besser zu verstehen, aber wir wetten auch auf klinische Forschung. Also versuchen wir die Krankheit bei den Patienten besser zu charakterisieren und einen Beitrag zur Entwicklung neuer Therapien für die Krankheit zu leisten.
Grundlagenforschung
Im Jahre 2019 wurde die Forschung unter Verwendung menschlicher Stammzellen erweitert. Hautzellen wurden neu programmiert zu einer Art Stammzelle (“induced pluripotent stem cell”), welche umgewandelt werden können in alle Arten von Stützzellen fȕr Nervenzellen. Wir konnten feststellen, daB die Nutzung von Energie in motorische Nervenzellen ganz anders ist als in Stammzellen und wir wissen daB Störungen in der Energieversorgung eines der Dinge ist, die bei ALS schief gehen können 10, 11. In unserer Suche nach Faktoren die die Krankheit verschlechtern oder verbessern, fanden wir daB das reduzieren des Proteins “Ephrin-A5” eine Zunahme des Krankheitsverlaufs bei Mäusen mit einer SOD1-Mutation verursachte. 12. Die Blockierung von HDAC (histone deacetylase) konnte die Krankheit verlangsamen bei Mäusen mit erhöhten FUS Stufen. 13. Eine Störung imTransport von und zum Zellkern ergab anscheinend wenig Effekt 14.
Um einen besseren Überblick zu bekommen auf die erblichen Ursachen von ALS sowie auf erbliche Faktoren die einen mehr oder weniger ernsthaften Verlauf der Krankheit bestimmen, wurde vor einigen Jahren das Projekt MinE gestartet (https://www.projectmine.com/nl/country/belgium/). In diesem Projekt wurde der entnommene (der gesamte erbliche Code) von tausenden ALS Patienten und Kontrollpersonen bestimmt und analysiert. Im Rahmen dieses Projekts wurden etwa 500 belgische ALS-Patienten und etwa 250 Kontrollpersonen untersucht. Momentan gibt es unzählige Analysen mit diesen Daten. Im Laufe des Jahres 2019 wurden 2 neue Genen entdeckt die möglicherweise eine Rolle spielen im Falle von ALS, nämlich das GLT8D1 gen15 und das DNAJC7 gen 16. Es wurde auch gezeigt, daB Variation im NIPA1 Gen das Risiko auf ALS erhöht 17 und daB wahrscheinlich verscheidene Risikofactoren das Risiko ALS zu bekommen bestimmen 18.
Klinische Forschung
Im Jahre 2019 wurde in Zusammenarbeit mit Prof. Van Es aus Utrecht die Niederländische Fassung der ECAS 2019 bestätigt 19. ECAS, oder “Edingburgh cognitive and behavioural ALS screen” ist ein Test zur Erkennung bei Patienten mit ALS ob sie auch begleitende Probleme der frontotemporalen Degeneration haben. Dies tritt ein bei etwa 10 % der ALS Patienten und erfordert ein besonderer Ansatz.
Jetzt wo wir gute Grenzwerte erreicht haben, kann dieser Test in der klinischen Praxis verwendet werden. Neurofilamente sind Proteine die sich aus beschädigten Nervenzellen befreien und bei der Bestätigung der ALS Diagnose behilflich sein können.20. Jȕngstlich zeigten wir daB die Neurofilamente bereits erhöht sind bei ALS Patienten bevor die Diagnose gestellt wird 21.Momentan arbeiten wir an eine Studie die prȕfen wird ob die Verwendung eines Tests mit Neurofilament-Bestimmung behilflich sein kann um ALS in einem früheren Krankheitsstadium zu diagnostizieren. Die Beschädigung von motorischen Nervenzellen bei ALS wird begleitet von einer Entzȕndungsreaktion. Inzwischen ist es uns gelungen um diese vertrauensvoll zu messen in der Rȕckenmarksflȕssigkeit 22, und um die Entzȕndung zu visualisieren mittels PET-Scans des Gehirns 23. Diese Tests erlauben um die Verbindung zwischen dem sterben von motorischen Nervenzellen und Gehirnentzȕndung weiter zu studieren.
In Zusammenarbeit mit Prof. Dietmar Thal vom pathologischen Dienst untersuchen wir immer mehr und mehr die Krankheit im Gehirn und im Rȕckenmark der an der Krankheit gestorbenen Patienten. Damit konnten wir zeigen daB bei Patienten mit einer C9orf72 Mutation Proteinklumpen ebenfalls auftreten in den fȕr den Schlaf zuständigen Bereichen 24 und daB eine kurze Wiederholung im C9orf72 gen auch mit ALS verbunden ist 25.
Endlich möchten wir noch melden daB im November von 2019 TRICALS gestartet wurde (https://www.tricals.org/about/). TRICALS ist eine große europäische Initiative bei der Patienten, Vereine und ALS-Zentren zusammenarbeiten mit dem Ziel das entdecken neuer
Behandlungen gegen ALS zu beschleunigen! Eine erste Studie, in der der Effekt von TUDCA getestet wird, hat bereits begonnen.
2020 in Vorschau...
In 2020 möchten wir diese Forschungslinien fortsetzen. Wir meinen daB es wichtig ist den Patienten in den Mittelpunkt zu stellen sowohl in der Grundlagen- als in der klinischen Forschung. Speziell werden wir weitere Forschungen vornehmen im Bezug auf den erblichen Faktoren bei ALS, auf den Mecanismen von Motoneuron Tod sowie auf bessere Methoden zur Messung der Krankheit bei Patienten. Bei der Grundlagenforschung verwenden wir immer öfter Krankheitsmodelle direkt von Patienten abgeleitet. Hautzellen von Patienten können wir letztendlich neu programmieren zu Stammzellen und diese können wir zu motorischen Nervenzellen verwandeln, der Zelltyp der viel zu frȕhzeitig stirbt bei ALS. Diese Zellen verwenden wir um zu neuen Einblicken zu gelangen und neue Behandlungen zu testen. Momentan wird hauptsächlich Recherche betrieben auf Stamzelllinien von Patienten mit der bekannten erblichen Ursache der Krankheit (SOD1, TARDBP, C9orf72 und FUS), aber auch Linien von Patienten ohne zugrunde liegende Genmutation, mit der sporadischen Form der Krankheit, sind in der Mache. Daneben ȕberprȕfen wir unsere Ergebnisse oft in Proben vom Gehirn und vom Rȕckenmark, die Patienten uns nach ihrem Tod gespendet haben.
Das Wachstum der ALS-Forschung in Leuven verdanken wir gröBtenteils eurer enormen Unterstȕtzung. Die Einkȕnfte aus Sammelaktionen aller Art sind von größter Bedeutung um die Forschung am laufen zu halten und Schritt für Schritt eine Lösung fȕr ALS zu finden.Wir möchten euch alle danken fȕr eure unerschütterliche Unterstützung im Rahmen der ALS Forschung! Jede Initiative ist sehr wichtig um die Krankheit weiterhin ins Rampenlicht zu rücken und die Forschung finanziell zu unterstȕtzen.
Prof. Dr. Philip Van Damme & Prof. Dr. Ludo Van Den Bosch
Referenties
1. Cheng W, Wang S, Zhang Z, et al. CRISPR-Cas9 Screens Identify the RNA Helicase DDX3X as a Repressor of C9ORF72 (GGGGCC)n Repeat-Associated Non-AUG Translation. Neuron 2019; 104(5): 885-98 e8.
2. Goodman LD, Prudencio M, Kramer NJ, et al. Toxic expanded GGGGCC repeat transcription is mediated by the PAF1 complex in C9orf72-associated FTD. Nat Neurosci 2019; 22(6): 863-74.
3. Yamada SB, Gendron TF, Niccoli T, et al. RPS25 is required for efficient RAN translation of C9orf72 and other neurodegenerative disease-associated nucleotide repeats. Nat Neurosci 2019; 22(9): 1383-8.
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7. Melamed Z, Lopez-Erauskin J, Baughn MW, et al. Premature polyadenylation-mediated loss of stathmin-2 is a hallmark of TDP-43-dependent neurodegeneration. Nat Neurosci 2019; 22(2): 180-90.
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