L’hérédité de la SLA
Chez environ 10 % des personnes atteintes de SLA, la maladie est présente dans la famille. On parle alors de SLA familiale (fALS). Chez ces patients, il est clair dès le départ que la maladie est héréditaire et qu’il existe un risque pour les parents proches d’avoir également hérité de la maladie.
La plupart des personnes atteintes de SLA (90 % environ) ont la forme sporadique ou non familiale (appelée sALS). Les autres membres de leur famille ne sont pas atteints de la SLA.
Hérédité des fALS
La SLA est causée par un défaut dans un facteur héréditaire (le gène), que l’on appelle une mutation. Un tel défaut dans un gène de la SLA peut théoriquement être hérité de plusieurs façons, mais dans la pratique, il s’agit généralement d’une hérédité « dominante ». Cela signifie que chaque enfant d’une personne atteinte a une chance sur deux d’hériter du gène muté et de devenir ainsi « porteur » de la mutation. Les personnes qui sont « porteuses » d’une mutation fALS sont presque certaines de contracter la maladie. Cependant, l’âge auquel la maladie se déclare est très variable. En moyenne, c’est entre 50 et 60 ans, mais chez certains, elle se déclare avant 30 ans, chez d’autres seulement après 80 ans.
Ces dernières années, les connaissances sur l’hérédité de la SLA se sont considérablement améliorées. Plusieurs gènes responsables de la maladie ont été découverts. Actuellement, le défaut du gène causal chez les patients atteints de SLAf est retrouvé dans environ 80 % des familles. Les causes les plus fréquentes sont des mutations de la superoxyde dismutase 1 (SOD1), de la protéine de liaison à l’ADN TAR 43 (TARDBP ou TDP-43), de la protéine de liaison à l’ARN Fused in sarcoma (FUS) et du cadre de lecture ouvert 72 du chromosome 9 (C9orf72).
Les mutations du gène SOD1 sont à l’origine d’environ 20 % des familles atteintes de fALS ; les mutations du gène C9orf72 d’environ 50 % ; les mutations du gène TARDBP de 6 % et les mutations du gène FUS d’environ 3 %. Toutes ces mutations sont héritées de manière dominante. Les mutations de SOD1, TARDBP et FUS sont des mutations ponctuelles, dans lesquelles le changement d’une base du code génétique entraîne le changement d’un acide aminé dans la protéine formée à partir de ce code. La manière exacte dont ces protéines légèrement modifiées (on les appelle protéines mutantes) donnent lieu à la mort sélective des neurones moteurs, et ce même à l’âge adulte, est un domaine qui fait l’objet d’intenses recherches. L’hypothèse la plus courante est que les protéines mutantes acquièrent de nouvelles propriétés toxiques et ont tendance à s’agglutiner et à précipiter dans le motoneurone. FUS et TDP-43 jouent également un rôle très important dans le noyau cellulaire et l’agglutination signifie qu’ils ne peuvent plus remplir correctement leurs fonctions.
C9orf72 implique un autre type de mutation, à savoir une « expansion de répétition ». Le matériel héréditaire contient à certains endroits une série de répétitions d’une courte « chaîne » de lettres codées. Dans le cas de C9orf72, il s’agit d’une répétition de GGGGCC au début du gène C9orf72, un morceau qui ne se transfère pas à la protéine. Les individus sains possèdent quelques répétitions de cette « répétition ». Lorsque la longueur de cette répétition augmente, elle donne lieu à la SLA. De plus, elle peut également donner lieu à la démence frontotemporale, une maladie neurodégénérative apparentée à la SLA. La fonction du gène C9orf72 est encore inconnue. On ne sait pas non plus comment l’augmentation de la longueur des répétitions GGGGCC donne lieu à la SLA. D’une part, la mutation peut perturber la formation de la protéine normale C9orf72 ; d’autre part, la répétition dans l’ARN messager peut donner lieu à la formation de foyers d’ARN et même être traduite en protéines anormales constituées d’une répétition de deux acides aminés.
Plusieurs autres gènes de la SLA ont été découverts ces dernières années. Dans chaque cas, ceux-ci ne se manifestent que chez un petit pourcentage de patients. En voici quelques exemples : OPTN, TBK1, UBQLN2, VCP, SETX, VAPB, ANG, CHMP2B, alsin, PFN1, SPG11, TUBA4A.
Dans les familles où des mutations causales ont été identifiées chez les personnes atteintes, nous pouvons rechercher un éventuel statut de porteur chez les personnes non atteintes. C’est ce qu’on appelle la détection préclinique, qui ne se fait que sous la surveillance étroite des individus qui veulent être testés. Lorsque le statut de porteur est confirmé, des conseils adaptés sont possibles (c’est ce qu’on appelle le conseil génétique) pour éviter que le statut de porteur ne soit transmis à la génération suivante.
La maladie causée par des mutations dans SOD1, C9orf72, TARDBP ou FUS est très variable : l’âge d’apparition, le type d’atteinte et la sévérité ou l’agressivité de la maladie (durée de la maladie) sont très variables entre les familles présentant des mutations différentes, mais aussi entre les membres d’une même famille présentant tous la même mutation. Cela signifie donc qu’il existe d’autres facteurs, très probablement également héréditaires, qui « modifient » la façon dont la dégénérescence du motoneurone se produit. Il est très important de les identifier. Des études menées en Scandinavie sur des patients présentant des mutations du gène SOD1 montrent que ces facteurs modificateurs peuvent supprimer complètement l’apparition de la maladie.
Ainsi, dans environ 20 % des familles atteintes de SLAf, nous ne connaissons pas le gène responsable et aucun test préclinique ne peut être effectué. Après tout, un test négatif pour SOD1, C9orf72, TARDBP et FUS ne signifie rien, car les patients affectés ont également un test négatif, mais sont toujours porteurs d’un gène de la SLA non identifié. Dans ces familles, nous devons nous contenter du calcul du risque d’une personne sur deux.
Hérédité du sALS
De façon inattendue, une petite minorité de patients atteints de sALS se révèlent finalement atteints de fALS. Nous le savons parce que certains de ces soi-disant patients atteints de SLA se sont avérés présenter des mutations dans les gènes SOD1, C9orf72, TARDBP ou FUS. En particulier, des mutations dans le gène C9orf72 sont parfois trouvées chez des patients atteints de SLA qui n’ont pas d’antécédents familiaux de SLA. Les raisons possibles sont les suivantes : le parent qui a transmis l’anomalie génétique est décédé avant que la maladie ne se déclare chez lui, le père biologique n’est pas le père légal, la maladie s’est déclarée chez les enfants à un jeune âge avant même que l’un des parents ne développe des symptômes, ou une nouvelle mutation s’est produite chez l’un des enfants qui n’était pas présente chez les parents. Toutes ces raisons justifient la réalisation d’un test génétique même chez les patients atteints de SLA qui n’ont pas d’antécédents familiaux.
Les facteurs héréditaires semblent également jouer un rôle dans le sALS, mais pas de la même manière que dans le fALS. Dans le cas du sALS, on soupçonne qu’un certain nombre de facteurs héréditaires se conjuguent pour permettre à une personne de développer la maladie, éventuellement en conjonction avec un ou plusieurs facteurs environnementaux. Ces facteurs héréditaires sont appelés gènes à risque. Le risque de contracter la SLA au cours de la vie est estimé à 1/400. Les gènes à risque peuvent augmenter le risque d’être atteint de la SLA, mais ne conduisent pas automatiquement au développement effectif de la maladie. Il s’agit donc de l’héritage d’une prédisposition. C’est ce que l’on appelle l’hérédité complexe.
Avec le développement de meilleurs tests pour examiner le matériel héréditaire (GWAS, séquençage de l’exome, séquençage du génome entier), il est possible d’identifier de tels gènes à risque. Plusieurs de ces gènes ont déjà été découverts ces dernières années : UNC13A, ATXN2, SQSTM1, NEK1, C21orf2.
Décision
On peut donc résumer que l’hérédité de la SLA peut être à la fois simple (pour les cas familiaux, on hérite de « la maladie ») et complexe (pour les cas sporadiques avec « prédisposition »). De nombreuses recherches supplémentaires sont nécessaires pour éclaircir les choses.
En fin de compte, l’hérédité du fALS est presque toujours « dominante », tandis que le risque pour les enfants d’un patient atteint de sALS n’est pas plus élevé que celui de n’importe qui d’autre.
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