17-11-2017
Le 8 décembre 2017, Cytokinetics a présenté, au cours du 28e ‘International Symposium on ALS/MND’ à Boston, les résultats de son essai clinique en phase 3, test de l’innocuité et de l’efficacité du Tirasemtiv chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Ces résultats sont déterminants pour savoir si le médicament est prêt à être soumis à la US Food and Drug Administration (FDA).
Le Tirasemtiv est un activateur de la Troponine dans les muscles squelettiques et une nouvelle approche pour améliorer la fonction musculaire chez les personnes qui la perdent progressivement . Les résultats des études en phase 2 étaient mitigés, mais la compagnie a bon espoir que, en mettant l’accent sur la mesure des résultats les plus appropriés (ceux de la fonction respiratoire), le médicament prouvera sa valeur clinique pour les patients SLA.
La SLA est une maladie neuromusculaire dégénérative provoquant progressivement la mort des motoneurones qui contrôlent les activités musculaires. Lorsque la maladie progresse, les patients SLA perdent la capacité de marcher, de parler, de manger, etc. L’espérance de vie moyenne d’un patient SLA est de 3 à 5 ans après le diagnostic. En général, la mort résulte d’une insuffisance respiratoire.
Rare Disease Report a récemment interviewé, à propos du Tirasemtiv et de son essai clinique en phase 3, le Dr Fady Malik, directeur de la recherche et du développement chez Cytokinetics.
Rare Disease Report: Quel est le mécanisme d’action et la cible du Tirasemtiv ?
Dr Malik: Dans le cas de la SLA, la quantité de signaux des motoneurones vers les muscles baisse au fil du temps, suite à la mort des fibres nerveuses. Personne ne comprend réellement pourquoi c’est le cas chez cette maladie. Nous avons mis au point un médicament qui cible le capteur de calcium dans les muscles.
Lorsqu’un nerf active un muscle, il provoque la libération de calcium à l’intérieur du muscle. Le calcium est un signal pour le sarcomère, qui est le vrai moteur du muscle. Le calcium est un signal pour le moteur de se mette en marche et le muscle se contracte. Le capteur de ce signal calcique est une protéine appelée la Troponine et notre thérapie potentielle rend celle-ci plus sensible au calcium. Notre médicament rend ainsi le moteur plus sensible au signal entrant et amplifie l’effet des neurones. Ainsi, un activateur de la Troponine, tel que le Tirasemtiv, amplifie les signaux neuronaux et provoque une activation plus importante des muscles.
RDR: Pourquoi la mesure de la fonction respiratoire est-elle le résultat principal de l’essai en phase 3 ?
Dr. Malik: La membrane est le muscle squelettique le plus important, il nous permet de respirer. Le nerf qui va vers le diaphragme est le nerf phrénique. Nous mesurons la fonction respiratoire en demandant aux patients combien d’air ils peuvent inspirer et expirer en un seul souffle. C’est ce qu’on appelle la capacité vitale parce que c’est vital pour le patient de pouvoir respirer correctement pour éviter d’avoir besoin d’un soutien mécanique.
Lors de nos tests antérieurs en phase 2b sur plusieurs centaines de patients, nous avons découvert que la baisse de la fonction respiratoire a été ralentie par le Tirasemtiv.
RDR: Pourriez-vous résumer les études antérieures qui ont conduit à l’étude actuelle en phase 3 ?
Dr. Malik: L’enthousiasme autour de cet essai en phase 3 se fonde sur ce que nous avons appris lors de nos programmes en phases 1 et 2.
La première étape avec cette molécule a démontré que, chez des volontaires sains, les signaux de sortie des neurones ont été amplifiés dans les muscles et que ces muscles ont produit plus de force.
Pour passer aux patients SLA, nous avons d’abord fait un certain nombre d’études pour comprendre comment le Tirasemtiv se comporte chez les patients SLA. Au cours de la première étude, nous avons posé la question simple « après avoir pris ce médicament vous sentez-vous mieux, pire, ou le même ? » Les patients pouvaient dire très clairement qu’ils pouvaient faire plus ou moins et nous avons également posé la même question à leur médecin. Et il semble y avoir un effet. Les patients ont déclaré une amélioration fonctionnelle. Ensuite, nous avons mené une étude plus longue pour constater l’effet pendant 12 semaines, dans l’étude en phase 2 ‘BENEFIT ALS’. Et c’est là que nous avons vu pour la première fois que le Tirasemtiv préserve la fonction d’un muscle, le diaphragme, parce que nous avons mesuré la fonction respiratoire lors de cette étude.
L’objectif principal était la préservation de l’écriture, de la déglutition, de la respiration, de la marche, etc. Même un seul point de différence sur une échelle de 40 aurait eu un impact important sur la perte de fonction du patient. L’essai a échoué sur cet objectif, mais nous avons constaté un effet significatif sur un objectif secondaire, la capacité vitale. Ainsi, à la fin des 12 semaines, les patients présentaient une diminution de leur fonction respiratoire de seulement environ un tiers par rapport à celle du groupe placebo. Et cela dans tous les sous-groupes de patients que nous avons examinés. Il s’agissait donc d’un effet clinique très robuste.
Alors maintenant, nous testons cet effet robuste, observé lors des essais en phase 2 b, avec un test en phase 3. Et nous voulions également élargir le domaine. Autrement dit, nous voulions démontrer que le Tirasemtiv fonctionne au-delà des 12 semaines. Lors des essais en phase 3, nous mesurons les résultats après 24 semaines et nous avons également laissé les patients prendre le médicament pendant jusqu’à un an.
C’est un moment passionnant pour nous et nous espérons que les données indiqueront un effet très robuste et cliniquement significatif chez les patients SLA.
Traduction : Fabien
Source : Rare Disease Report