27-10-2009
PROJET 2009/03 : KULeuven – Prof. Peter Carmeliet
In vivo evaluation of the therapeutic safety of VEGF-B lentiviral gene transfer for treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis
Budget : 20.000 EUR
Résumé :
La sclérose latérale amyotrophique ou SLA est une maladie dévastatrice caractérisée par la perte sélective des motoneurones qui innervent les muscles squelettiques, conduisant à une paralysie complète et, finalement, la mort. Actuellement, aucun traitement efficace n’est disponible. Cependant, au cours des dernières années, d’énormes efforts ont été déployés pour élucider la physiopathologie de cette maladie afin de découvrir de nouveaux traitements potentiels. Par exemple, nous avons déjà montré qu’une diminution de l’expressions du facteur de croissance endothélial vasculaire VEGF-A aggrave la SLA dans les souris modèles et est associée à un risque accru pour la SLA chez les humains.
À l’inverse, une thérapie protéique VEGF ou le transfert de gènes ralentit la mort des motoneurones dans des modèles animaux de la SLA. La thérapeutique potentielle du VEGF-A pour la SLA est actuellement testée dans en essai clinique de phase I.
Nous avons récemment rapporté que le VEGF-B, un homologue de VEGF, exerce également des effets neuroprotecteurs, via la signalisation du récepteur tyrosine kinase FLT1. Alors que le VEGF-A est aussi un facteur angiogénique puissant, VEGF-B médiatise ses effets neuroprotecteurs sans induiser la croissance des vaisseaux sanguins ou la perméabilité. Ce profil de sécurité extraordinaire pourrait introduire VEGF-B en tant que nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour la SLA.
PROJET 2009/04 : UCL – Prof. Emmanuel Hermans
Perturbation de l’homéostasie glutamatergique dans la Sclérose Latérale Amyotrophique : étide de la régulation de l’expression et de la fonction des transporteurs du glutamate.
Budget : 20.000 EUR
Résumé :
La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative grave qui affecte spécifiquement les motoneurones. La mort de ces cellules contrôlant la motricité entraîne la paralysie, laquelle s’accompagne d’une fonte musculaire importante. A l’heure actuelle, la prise en charge médicale est essentiellement symptomatique.
Les causes déclenchant cette maladie grave sont à ce jour encore inconnues et diverses hypothèses ont déjà été proposées pour expliquer la mort de ces motoneurones qui contrôlent les commandes musculaires. La découverte des formes familiales (génétiques) de la maladie ont permis de développer des modèles animaux, outils indispensables pour progresser en recherche fondamentale. Notre équipe s’intéresse particulièrement à la toxicité du glutamate sur les neurones et les processus qui permettent de limiter cette toxicité. Ainsi, le glutamate est un neurotransmetteur très important pour le fonctionnement du système nerveux central, mais dès qu’il est présent en quantité excessive, il provoque de graves lésions aux cellules nerveuses. L’élimination naturelle du glutamate dans le système nerveux est assurée par certaines cellules (les astrocytes), et nous cherchons à comprendre ce qui régule ces
mécanismes d’élimination. En effet, nous étudions les disfonctionnements qui affectent ces cellules et évaluons des approches qui permettraient de corriger ou même de renforcer l’activité des ces cellules. Par ce biais, il serait possible de diminuer la toxicité du glutamate et d’ainsi protéger et les motoneurones. Les travaux envisagés dans ce nouveau projet visent à étudier l’effet de certains neuropeptides sur les astrocytes et sur leur capacité à contrôler les taux de glutamate. Ces expériences sont réalisées in vitro, sur des cultures d’astrocytes, mais également in vivo, en administrant ces peptides protecteurs à des rongeurs développant la sclérose latérale amyotrophique. Cette recherche permettra de valider directement notre hypothèse et précisera l’utilité de poursuivre des recherches dans cet axe pour définir des approches thérapeutiques futures de cette maladie neuromusculaire.
PROJET 2009/02 : KULeuven – Prof. Ludo Van Den Bosch
Création de modèles in vivo pour la maladie de Charcot-Marie-Tooth et neuropathies motrices héréditaires provoquées par HSPB1 mutée
Budget : 20.000 EUR
Résumé :
La maladie de Charcot-Marie-Tooth est la plus fréquente des maladies héréditaires du système nerveux périphérique affectant 1 individu sur 2500. Les symptomes cliniques comprennent une dégénérescence progressive des muscles distaux des membres, une diminution ou absence des reflexes des tendons, des déformations du pied, une.démarche perturbée et une perte de sensation. D’un point de vue electrophysiologique la maladie CMT est classifiée en trois groupes: les formes de démyélisation (type 1), les formes axonales (type 2) et les formes spinales. Ces dernières sont caractérisées par une perte sélective des neurones moteurs inférieurs ce qui fait qu’on les appelle parfois neuropathies motrices héréditaires (NMH) distales. Dans notre travail de collaboration, nous avons identifié 5 mutations missense différentes dans le gène qui encode ‘le small heat shock protein’ (Hsp27/HSPB1) et cause la CMT2 ou les NMH distales. A ce stade, le mécanisme pathologique à la base de CMT2 et/ou NMH distale causée par HSPB1 mutée reste non résolu.
Objectifs de cette étude
Nous tenterons tout d’abord de découvrir le ou les mécanisme(s) à la base de CMT2 et/ou NMH distale causée par HSPB1 mutée. Nous nous concentrerons sur trois aspects en utilisant les souris S135F-HSPB1 dont nous disposons déjà : (1) la perturbation du transport axonal in vitro et in vivo, (2) l’agrégation de HSPB1 mutée, et (3) le rôle de HSPB1 mutée dans des cellules non-neuronales. Ensuite nous créerons une souris P182L-HSPB1 NMH distale, nous caractériserons le phénotype et nous le comparerons avec le phénotype des souris S135F-HSPB1 CMT2. Il sera important d’identifier les différences possibles entre les deux génotypes/phénotypes pour notre recherche du mécanismes pathologique.
Implications
Bien que ceci aille au-delà du présent projet, il est évident que les souris avec phénotypes semblables au CMT2 ou NMH distale humaines peuvent être utiles pour de possibles buts thérapeutiques. Nous pensons que toute information sur le mécanisme pathologique peut nous aider à choisir les stratégies les plus efficaces.
PROJET 2009/10 : Prof. Frédéric CLOTMAN – Laboratoire de Neuro-Différenciation (NEDI) – Institut de Neuroscience (INES) – UCL
Rôles du facteur de transcription HNF-6 dans le développement du système neuromusculaire, et étude des mécanismes favorisant la récupération locomotrice en absence d’HNF-6
Budget : 20.000 EUR
Résumé :
Le système nerveux central a longtemps été considéré comme étant incapable de se reconstruire (se régénérer) lorsqu’il est endommagé par un accident ou une maladie. On sait maintenant qu’une régénération spontanée est possible, dans le cerveau comme dans la moelle épinière. Elle n’est toutefois pas suffisante, dans la plupart des cas, pour assurer la récupération des fonctions altérées.
Nous étudions un modèle de souris qui présentent une importante paralysie des membres à la naissance, mais qui montrent en grandissant une récupération spontanée spectaculaire de leurs capacités locomotrices leur permettant dans certains cas de se déplacer à l’âge adulte aussi bien que les souris normales. Les souris que nous étudions portent une mutation dans un gène qui code pour une protéine appelée HNF-6, membre d’une famille appelée Onecut. Nos travaux récents ont montré que les protéines Onecut sont indispensables pour le développement des circuits locomoteurs de la moelle qui contrôlent directement la contraction des muscles du tronc, des membres et des viscères.
Ceci explique la paralysie observée à la naissance chez les souris portant la mutation du gène Hnf6. Cependant, la récupération fonctionnelle spectaculaire observée au cours de la vie de ces souris suggère qu’elles présentent des caractéristiques particulières qui favorisent la récupération des capacités locomotrices.
Dans le cadre de ce projet, nous voulons d’abord comprendre comment se passe ce processus de régénération chez les souris knock-out Hnf6, et en identifier les mécanismes. Ensuite, nous voulons savoir si les mécanismes favorisant la régénération que nous aurons découverts peuvent être transposés à d’autres situations dans lesquelles les neurones moteurs de la moelle sont endommagés, après une lésion de la moelle ou dans un modèle animal de la sclérose latérale amyotrophique. Ces informations devraient contribuer à développer des thérapies pour les lésions et les pathologies de la moelle épinière.
Source : ABMM