Le 4 novembre 2025

Soutenance de thèse d’Astrid Tjitske van der Geest (Universiteit Utrecht)

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative grave caractérisée par la mort progressive des motoneurones. Il en résulte une faiblesse musculaire progressive et, à terme, des problèmes respiratoires. Cette maladie touche principalement les personnes d’âge moyen et connaît souvent un dénouement fatal en quelques années. Une cause génétique fréquente est une mutation du gène C9ORF72 (C9), également présente dans la démence fronto-temporale (DFT).

Cette thèse étudie l’impact de la mutation C9 affecte le développement du cerveau à un stade précoce. A cette fin, des organoïdes cérébraux ont été utilisés : des agrégats cellulaires tridimensionnels issus de cellules souches de patients et de personnes en bonne santé, reproduisant la structure et la fonction du cerveau humain. Ces modèles permettent d’étudier les modifications cellulaires précoces, difficiles à observer autrement

La recherche montre que les organoïdes porteurs de  la mutation C9 présentent des anomalies dans les schémas de croissance, de division cellulaire et de structure, notamment, des zones ventriculaires plus petites et une distribution cellulaire anormale. Grâce au séquençage d’ARN unicellulaire, l’étude a révélé que certains types de neurones, comme les neurones des couches profondes, étaient moins abondants dans les organoïdes C9.  Il ressort également des mesures électrophysiologiques que la communication synaptique est perturbée, notamment en raison d’une diminution des structures présynaptiques. Cela suggère que les anomalies liées à la C9 commencent bien avant les premiers symptômes

De plus, des organoïdes cultivés à partir de cellules souches de porteurs présymptomatiques de la mutation C9. Bien qu’ils ne présentent encore  de symptômes, leurs organoïdes montrent déjà quelques différences, telles que des courbes de croissance anormales et une expression réduite des gènes des synapses.

Cette thèse contribue à une meilleure compréhension des processus précoces de la maladie et de leur détection, et démontre le potentiel des organoïdes cérébraux pour le développement de thérapies ciblées et de diagnostics pour la SLA et la DFT.

Traduction: Viviane

Source: Universiteit Utrecht