06-12-2024

Contexte

L’expansion de répétitions d’hexanucléotides de C9orf72 est une cause génétique courante de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Aucun traitement ciblant C9orf72 n’est disponible. BIIB078 est un oligonucléotide antisens expérimental ciblant l’ARN sens de C9orf72. Nous avons cherché à évaluer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de BIIB078 chez les participants atteints de SLA associée à C9orf72.

Méthodes

Cet essai contrôlé randomisé de phase 1 a été réalisé sur 22 sites dans six pays (Canada, Irlande, Pays-Bas, Suisse, Royaume-Uni et États-Unis). Des adultes atteints de SLA et d’une expansion de répétition pathogène dans C9orf72 ont été répartis de manière aléatoire dans six cohortes, via la technologie de réponse interactive dans un rapport de 3:1 par cohorte, pour recevoir BIIB078 (5 mg, 10 mg, 20 mg, 35 mg, 60 mg ou 90 mg dans les cohortes 1 à 6, respectivement) ou un placebo, via une injection intrathécale en bolus. La période de traitement comprenait trois doses de charge du traitement à l’étude, administrées environ une fois toutes les 2 semaines, suivies de doses d’entretien mensuelles pendant une période de traitement d’environ 3 mois pour les cohortes 1 à 3 et d’environ 6 mois pour les cohortes 4 à 6. Les patients et les chercheurs étaient masqués pour l’attribution du traitement. Le critère d’évaluation principal était l’incidence des événements indésirables et des événements indésirables graves. Cet essai a été enregistré auprès de ClinicalTrials.gov (NCT03626012) et est terminé.

Résultats

Entre le 10 septembre 2018 et le 17 novembre 2021, 124 patients ont été sélectionnés pour être inclus dans l’étude. 18 patients ont été exclus et 106 participants ont été recrutés et assignés aléatoirement pour recevoir 5 mg (n = 6), 10 mg (n = 9), 20 mg (n = 9), 35 mg (n = 19), 60 mg (n = 18) ou 90 mg (n = 18) de BIIB078, ou un placebo (n = 27). 58 (55%) des 106 patients étaient des femmes. Tous les patients ont reçu au moins une dose du traitement à l’étude et ont été inclus dans toutes les analyses. Tous les participants ont eu au moins un événement indésirable ; la plupart des événements indésirables étaient d’intensité légère ou modérée et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement. Les événements indésirables les plus fréquents chez les participants traités par BIIB078 étaient les chutes, les douleurs procédurales, les maux de tête et le syndrome post-ponction lombaire. 14 (18%) des 79 patients ayant reçu une dose quelconque de BIIB078 ont signalé des effets indésirables graves, contre neuf (33%) des 27 patients ayant reçu le placebo. Cinq participants ayant reçu BIIB078 et trois participants ayant reçu le placebo ont présenté des effets indésirables mortels: insuffisance respiratoire chez un participant ayant reçu 10 mg de BIIB078, aggravation de la SLA chez deux participants ayant reçu 35 mg de BIIB078, hémorragie intracérébrale traumatique chez un participant ayant reçu 35 mg de BIIB078, embolie pulmonaire chez un participant ayant reçu 60 mg de BIIB078 et insuffisance respiratoire chez trois participants ayant reçu le placebo. Tous les décès ont été jugés comme non liés au traitement de l’étude par l’investigateur déclarant.

Interprétation

Sur la base de ces résultats de l’étude de phase 1, y compris les résultats secondaires et exploratoires ne montrant aucune réduction des niveaux de neurofilaments et aucun bénéfice sur les résultats cliniques par rapport à la cohorte placebo, le développement clinique de BIIB078 a été interrompu. Cependant, ces résultats seront utiles pour approfondir notre compréhension de la pathobiologie complexe de la SLA associée au gène C9orf72.

Financement

Biogen

Traduction : Gerda Eynatten-Bové
                                                                                                                      
Source: Lancet Neurology