24 novembre 2025

Résumé

Les maladies neurodégénératives hétérogènes et surtout sporadiques, telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA), restent très difficiles à modéliser. Les technologies de cellules souches pluripotentes induites (CSPi ou iPSC) dérivées de patients sont très prometteuses pour ces maladies ; cependant, les études à grande échelle démontrant une neurodégénérescence accélérée chez les patients atteints de maladies sporadiques sont limitées. Nous avons généré une bibliothèque d’iPSC à partir de 100 patients atteints de SLA sporadique (SALS) et avons procédé à un screening phénotypique à l’échelle de la population. Les motoneurones dérivés de patients atteints de SALS ont reproduit les aspects clés de la maladie, notamment une survie réduite, une dégénérescence accélérée des neurones corrélée à la survie du donneur, une dérégulation transcriptionnelle et un sauvetage pharmacologique par le riluzole. Le screening des médicaments précédemment testés dans le cadre d’essais cliniques sur la SLA a révélé que 97 % d’entre eux ne parvenaient pas à atténuer la neurodégénérescence, ce qui reflète les résultats des essais et valide le modèle SALS. Des tests combinatoires de médicaments efficaces ont permis d’identifier le baricitinib, la mémantine et le riluzole comme une combinaison thérapeutique prometteuse pour la SALS. Ces résultats démontrent que les modèles iPSC dérivés de patients peuvent reproduire les caractéristiques de la maladie sporadique, ouvrant la voie à une nouvelle génération de modélisation de la maladie et de découverte thérapeutique dans le domaine de la SLA.

Source : Nature Neuroscience