28 novembre 2025

version abrégée

Les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer (MA), la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence fronto-temporale (DFT), sont des affections caractérisées par la dégénérescence progressive des cellules du cerveau, de la moelle épinière et des nerfs. Avec le temps, ces maladies entraînent un déclin des fonctions mentales et physiques, se traduisant par des troubles de la mémoire et des déficits cognitifs, une perte de contrôle musculaire volontaire et une paralysie de certaines parties du corps.

Des études antérieures ont montré que la SLA et la DFT sont toutes deux associées à un dysfonctionnement de la protéine TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43). Chez les patients atteints de ces maladies, cette protéine s’accumule anormalement dans le cytoplasme (le liquide gélatineux qui remplit l’intérieur des cellules), tandis qu’elle est absente du noyau (le centre de contrôle des cellules qui contient leur matériel génétique). Le lien entre ce profil d’accumulation de TDP-43 et certaines maladies neurodégénératives est désormais bien établi. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels cette protéine régule l’ARN du patient et contribue à la progression de ces maladies restent encore mal compris.

Deux équipes de recherche de l’Université de Stanford et de l’University College London (UCL), citées dans Nature Neuroscience, suggèrent que cette perte de TDP-43 pourrait influencer un mécanisme appelé polyadénylation alternative (APA), qui joue un rôle clé dans l’expression des gènes et la fonction des protéines.

« Notre projet est né d’une lacune importante dans la compréhension de l’impact du dysfonctionnement de TDP-43 sur la maturation de l’ARN dans la SLA et la DFT. TDP-43 est un régulateur majeur de l’ARN dans les cellules », a déclaré Yi Zeng, chercheur à Stanford et co-auteur de la première publication, à Medical Xpress. Dans la SLA et la DFT, la protéine TDP-43 quitte le noyau et forme des agrégats toxiques dans le cytoplasme des neurones en dégénérescence. Des découvertes récentes ont montré que cela provoque des défauts d’épissage, l’éditeur manquant ne parvenant pas à éliminer les sections indésirables des ARNm. Ceci affecte des gènes importants comme STMN2 et UNC13A ; notre laboratoire a codécouvert les défauts d’épissage d’UNC13A.

Outre cette fonction largement étudiée, la protéine TDP-43 possède d’autres fonctions encore moins explorées dans le contexte de la neurodégénérescence. Des études antérieures ont montré que cette protéine contribue à déterminer la terminaison des ARNm, via la polyadénylation.

« Imaginez que vous devez choisir où placer le point à la fin d’une phrase : si vous le placez au mauvais endroit, vous en changez complètement le sens », explique Zeng. « L’extrémité d’un ARN détermine sa stabilité, sa localisation, la quantité et même le type de protéine produite. Ainsi, différents points de terminaison peuvent modifier radicalement l’expression d’un gène. »

Traduction: Eric Kisbulck

Source : Medical Xpress