Leuvens onderzoeksteam vond belangrijke eiwitten die betrokken zijn bij de ziekteontwikkeling van ALS en frontotemporale dementie en die therapeutische doelen kunnen worden.

Prof. Ludo Van Den Bosch en zijn groep van het VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research onderzoeken ALS en frontotemporale dementie (FTD). Deze verwoestende neurodegeneratieve ziekten treffen duizenden mensen in België en hebben geen effectieve behandeling. De meest voorkomende genetische oorzaak van ALS en FTD is een mutatie in het C9orf72-gen, maar hoe deze mutatie tot deze aandoeningen leidt, blijft onduidelijk. Nu hebben de onderzoekers belangrijke eiwitten, NEK6, HNRNPK en RRM2, geïdentificeerd die bijdragen tot C9-gerelateerde ALS en FTD. Dit opent nieuwe therapeutische wegen voor deze aandoeningen. Hun resultaten zijn gepubliceerd in high-impact tijdschriften Alzheimer's and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Associationt and Acta Neuropathologica.

Van Den Bosch (VIB-KU Leuven): "Vanuit twee totaal verschillende invalshoeken ontdekten we dat ingrijpen in DNA-schade de toxiciteit tegengaat die leidt tot de belangrijkste genetische vormen van ALS en FTD. Door de betrokken eiwitten te identificeren, draagt ons onderzoek niet alleen bij tot het ontrafelen van de ziektemechanismen van ALS en FTD, maar hopelijk ook tot een remedie voor deze vreselijke ziekten."

Kernpunten

- ALS en FTD zijn ongeneeslijke, neurodegeneratieve ziekten waaraan in België meer dan vijfduizend mensen lijden.
- ALS en FTD vertonen uitgebreide klinische, pathologische en genetische overlappingen.
- Een mutatie in het C9orf72-gen is de meest voorkomende genetische oorzaak van ALS en FTD.
- Nu is ontdekt dat drie eiwitten, NEK6, HNRNPK en RRM2, de DNA-schade beïnvloeden die door de C9orf72-mutatie wordt veroorzaakt.
- De ontdekte eiwitten zijn kandidaten voor nieuwe therapeutische strategieën voor C9-gerelateerde ALS en FTD.

FTD is na de ziekte van Alzheimer de meest voorkomende vorm van dementie bij patiënten jonger dan 65 jaar. Door het verlies van neuronen ervaren mensen met FTD persoonlijkheids- en gedragsveranderingen en een verminderde taalvaardigheid. ALS is de meest voorkomende degeneratieve motorneuronziekte bij volwassenen. De aandoening wordt gekenmerkt door een selectief verlies van motorische neuronen, wat resulteert in progressieve spierzwakte en verlamming, alsook slik- en spraakproblemen. Patiënten bezwijken meestal binnen 2 tot 5 jaar na de diagnose aan de ziekte.
Patiënten met FTD kunnen symptomen vertonen die typisch worden toegeschreven aan ALS en omgekeerd. Een verklaring voor deze overlapping kwam naar voren met de ontdekking van een genetisch verband tussen de aandoeningen, namelijk een mutatie in het C9orf72-gen. Deze mutatie is de meest voorkomende genetische oorzaak van zowel ALS als FTD en bestaat uit een uitgebreide herhaling van een korte DNA-sequentie die bij patiënten tot duizend keer kan worden herhaald. Hoe deze herhalingen precies leiden tot ALS en FTD blijft echter onduidelijk. Prof. Ludo Van Den Bosch en zijn groep bestuderen de ziektemechanismen van deze neurodegeneratie aan de hand van verschillende modellen. Dit leidde nu tot de identificatie van een gemeenschappelijk weg en belangrijke eiwitten die bijdragen tot C9 ALS en FTD.

Een wereldprimeur model identificeert een nieuw doelwit: NEK6

Bij ALS- en FTD-patiënten met de C9orf72-mutatie kan het uit de DNA-repeat expansie geproduceerde RNA worden vertaald in dipeptide repeat (DPR)-eiwitten, die zeer toxisch kunnen zijn en zijn geïdentificeerd als een belangrijke pathologische verandering bij C9-patiënten. Dr. Wenting Guo onderzocht de mechanismen van deze DPR-toxiciteit om manieren te vinden om deze te remmen. Met haar team ontdekte Guo dat het onderdrukken of afremmen van het NEK6-kinase de DNA-schade in van patiënten afgeleide neuronen omkeerde en de toxische effecten van DPR-eiwitten tegenging. Alzheimer en Dementie: The journal of the American Alzheimer's society heeft deze resultaten nu gepubliceerd.

De ontdekkingen werden gedaan aan de hand van een eerste CRISPR/Cas9 knock-out screen in van menselijke pluripotente stamcellen (hiPSC) afgeleide neuronen. De studie werd uitgevoerd in het Stem Cell Institute Leuven (SCIL).

Prof. Catherine Verfaillie, hoofd van het SCIL, licht toe: "Door menselijke iPSC-afgeleide corticale neuronen te gebruiken, beschikken we voor het eerst over een menselijk model om de mechanismen te bestuderen die ten grondslag liggen aan neuronale celdood. Met de CRISPR/Cas9-technologie kunnen we nieuwe doelwitten identificeren die de ziekteveroorzakende processen omkeren."

Guo legt uit: "We zijn trots om deze gloednieuwe ontdekking na vijf jaar toewijding te presenteren. Onze studie biedt een complete preklinische routekaart om nieuwe therapeutische targets voor C9-gerelateerde ALS en FTD te ontdekken en te valideren. Naast een onderzoeksartikel in een toptijdschrift op dit onderzoeksgebied, hebben we ook een nieuw octrooi met hoog toepassingspotentieel ingediend. Ook bieden we een solide basis voor verdere medicijnontwikkeling en banen we hopelijk de weg naar klinische toepassingen."

Van Den Bosch: "De intensieve samenwerking met SCIL profiteerde ook van een succesvolle wereldwijde samenwerking en kon ook rekenen op de deskundige diensten van verschillende VIB-kernfaciliteiten. Zowel de VIB nucleomica als proteomica kernen waren onmisbaar."

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové
                                                                                                                                       
Bron: VIB website