Nieuwe studie legt een belangrijk verband tussen spier-, bot- en hersenziektes en ALS: een toxische molecule is de spil

Een molecule is de spilfiguur in een nieuwe klasse van ziektes waartoe - naast een meer voorkomende ziekte van spieraftakeling - ook ALS en dementie behoren.

Een team van ALS onderzoekers zegt een belangrijke schakel gevonden te hebben tussen ALS en schijnbaar niet verwante aftakelingsziekten. De vondst, zeggen zij, is belangrijk omdat het aantoont dat er waarschijnlijk gemeenschappelijke mechanismen aan de oorsprong liggen van verschillende ziekten zoals ALS (een spierzenuwziekte), frontotemporale lobaire degeneratie en een niet-uitzondelijke spier en botziekte. Er is mogelijks ook een verband met de ziekten van Parkinson en Alzheimer.

Hun werk werd deze maand gepubliceerd in de Journal of Neuroscience. Het benadrukt de centrale, toxische rol van een natuurlijk eiwit, TDP-43, dat zich in elk van deze ziekten abnormaal gedraagt.

J. Paul Taylor, een neurowetenschapper aan het St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis, TN, en een onderzoeker aan het Robert Packard Center voor ALS onderzoek aan John Hopkins, leidden een team wetenschappers aan de University of Pennsylvania. Dit team bestudeerde een transgeen diermodel met zenuwaftakeling.

"In dit stadium van het onderzoek weten we nog niet waarop de medicatie moet gericht zijn," zegt Taylor. "Toch hebben we een essentiële stap gezet. Voor je verder kan gaan moet je eerst de therapeutische richting vinden. En dat is hier gebeurd. Het is een belangrijke stap".

TDP-43 is, wanneer het zich normaal gedraagt, een molecule die deelneemt aan eiwitcreatie, vanaf de vroege fases binnen de celkern tot aan het samenvoegingproces in zijn cytoplasma. De molecule trok vier jaren geleden de aandacht van de ALS onderzoekers. Voor het eerst zagen zij een belangrijke molecule die fout gaat zowel in de eerder zeldzame familiale (erfelijke) vorm van ALS als in het veruit meer voorkomende sporadische type.

ALS wetenschappers zochten naar een gemeenschappelijke biochemische weg om te begrijpen wat ALS aanricht in de spierzenuwen in alle vormen van de ziekte.

Het nieuwe werk onderzocht een fruitvliegmodel (Drosophila) dat Taylor ontwikkelde. Hij gebruikte geen bekend ALS gen. In plaats daarvan bracht hij een gewijzigde vorm van het menselijk VCP-gen in om fruitvliegjes aan te maken die een geërfde, minder zeldzame ziekte van hersenen, spieren en beenderen nabootst. Deze ziekte wordt inclusion body myopathie genoemd en is verwant met de beenderziekte van Paget en frontotemporale lobaire degeneratie.

Zoals ALS ontstaat de "VCP ziekte" (Taylor’s afkorting) bij mensen op volwassen leeftijd, de spieren takelen af en sommige patiënten ontwikkelen een vorm van dementie. Een verschil met ALS is dat VCP patiënten ook pijnlijke beenderaftakeling kunnen krijgen. De ziekte is fataal binnen tien tot twintig jaar. Er bestaat geen behandeling.

De VCP moleculaire paden in gezonde fruitvliegen lijken sterk op die bij de mensen, zowel qua vorm als qua noodzakelijke evolutie om te overleven. Een ander voordeel van de fruitvliegjes zijn hun enorm grote ogen. Deze dienen als raam waardoorheen men de ziekte kan zien. De VCP ziekte zie je in de vliegenogen als vlekken of donkere plekken daar waar de cellen afgestorven zijn. Dat gaf de doorslag om dit diermodel te gebruiken.

Met een variëteit aan moleculaire technieken toonden de onderzoekers aan dat TDP-43 zich in fruitvliegjes met de VCP ziekte abnormaal gedraagt. Zoals bij ALS patiënten pakte die molecule ook bij de fruitvliegjes onnatuurlijk samen in het cytoplasma van de zenuw- en andere sleutelcellen. Verandering in VCP veroorzaakte op één of andere manier dat TDP-43’s naar de verkeerde plaats geleid werd.

Dat TDP-43 hierdoor toxisch werd, werd bevestigd door vernuftige moleculaire biologie waarmee de onderzoekers TDP-43 konden sturen naar ofwel de celkern ofwel het cytoplasma van de cel. Enkel wanneer de molecule zich in een onnatuurlijk cytoplasmatisch "huis" bevond weerspiegelden de vliegenogen de ziekte.

"Zo kunnen wij met vertrouwen stellen dat in het fruitvliegmodel, een toevloed van TDP-43 in de verkeerde plaats voldoende is om de ziekte op te starten," zegt Taylor. "TDP-43 veroorzaakt de ziekte en is niet slechts een willekeurig nevenproduct ervan".

Het onderzoek legt de grond voor een nieuwe klasse van ziektes: de "TDP proteïnopathieën".

Naast de VCP ziekte — inclusion body myopathy — bestaan er andere TDP proteïnopathieën: ALS en frontotemporale lobaire degeneratie. Volgens de medewerkers van het team aan de University of Pennsylvania zijn de ziekten van Parkinson en Alzheimer "secundaire TDP proteïnopathieën". Ook daar is er abnormaal TDP-43 in de cytoplasma, maar andere ziektewegen lijken te overheersen.

"Het niet zo vergezocht", zegt Taylor, "om te geloven dat wij op een bepaald moment een 'zilveren kogel' zullen hebben als behandeling van ALS en alle andere TDP-43 verwante ziekten vanuit één enkele therapeutische benadering ".

"Dit is een belangrijke stap vooruit wegens de overeenkomst die het aantoont in de ontwikkeling van deze verschillende ziekten", zegt Piera Pasinelli, Wetenschappelijk Directeur aan het Robert Packard Center.

"Ik zie het als een verschuiving in de manier waarop wij aan onderzoek doen. Gezien het gemeenschappelijke proces in de zenuwaftakeling zullen onderzoekers - die voorheen afzonderlijke ziektespecialisten waren - meer samenwerken. Waardoor wij sneller inzichten zullen krijgen".

Nu moeten de onderzoeker nog vinden hoe VCP — of andere ziekmakende genen zoals deze die ALS veroorzaken — het gedrag van TDP-43’s verandert en zo het aftakelingsproces opstart.

De studie werd ondersteund met toelagen, ondermeer van het Robert Packard Center for ALS Research aan Johns Hopkins, het NIH en de Dana Foundation.

Aan het onderzoeksteam namen deel de University of Pennsylvania met Virginia Lee, John Trojanowski, Jake Guinto, Dyanna Geffel, Waixing Tang en Matthew Winton. St. Jude met Sara Custer, Brian Freibaum en Jennifer Moore. De University Hospital in Zurich, Switzerland met Manuela Neumann. Merck Research Labs in North Wales, PA met Mark Forman. Hoofdauteur is Gillian Ritson verbonden aan St. Jude en aan University of Pennsylvania.

Vertaling: Koen De Vleeschauwer

Bron: Robert Packard Center