Onderzoekers zeggen dat het bestuderen van epigenetische veranderingen mogelijk leidt tot nieuwe behandelingen en biomerkers voor ALS

(Ingekorte versie)

Een specifiek type van genetische wijzigingen — gekend als epigenetische veranderingen — dat voorkomt bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS) zou kunnen leiden tot nieuwe behandelingen en diagnostische instrumenten. Dat blijkt uit een overzichtsstudie.

De studie draagt de titel 'Epigenetics in amyotrophic lateral sclerosis: a role for histone post-translational modifications in neurodegenerative disease' ('Epigenetica voor amyotrofische laterale sclerose: een rol voor histone posttranslationele wijzigingen in neurodegeneratieve ziektes') en verscheen in het tijdschrift Translational Research.

Epigenetische veranderingen — wijzigingen in de genexpressie, maar niet in het gen zelf — werden onlangs nog in verband gebracht met de ontwikkeling van ALS. Hoewel ze minder vaak bestudeerd zijn dan bij andere ziektes, zijn epigenetische merkers aantrekkelijke therapeutische doelwitten voor ALS omdat ze farmaceutisch toegankelijk en reversibel zijn.

"Epigenetische mechanismen zijn reversibel. Als er zich een epigenetisch probleem voordoet, kun je met behulp van een kleine molecule of een peptidegeneesmiddel het effect terugdraaien naar een normale toestand", zegt Mariana Torrente, de hoofdauteur van de studie, in een persbericht.

Drie belangrijke epigenetische mechanismen zijn DNA-methylatie — het toevoegen van chemische groepen van methyl in cruciale genregelende gebieden —, micro-RNA's (miRNA's, minuscule RNA-moleculen), en wijzigingen in histonen (eiwitten die cellulair DNA verpakken en structureren).

Terwijl DNA-methylatie genexpressie zowel kan onderdrukken als bevorderen, veroorzaken miRNA's de afbraak van boodschapper-RNA (mRNA). Belangrijk is dat mRNA's worden gevormd uit DNA en de mal zijn voor eiwitproductie. Wijzigingen in histonen — gekend als posttranslationele modificaties (PTM's) — hebben een invloed op de genregulering doordat ze de toegankelijkheid van DNA tot de cellulaire machinerie controleren die nodig is om DNA om te zetten naar RNA.

Studies van postmortem weefsel van het ruggenmerg van patiënten met sporadische ALS hebben aangetoond dat er zich globale wijzigingen van DNA-methylatie voordoen. Daarbij zou zowel excessieve als ontoereikende aanwezigheid van methylgroepen kunnen zijn betrokken, met overeenkomstige veranderingen in de expressie van genen die een rol spelen bij immuun- en ontstekingsresponsen.

Muizen met een gebrek aan Dnmt3a — een type eiwit dat gekend is als DNA-methyltransferase en dat vereist is voor de in vitro ontwikkeling van motorneuronen (gespecialiseerde zenuwcellen die bij ALS progressief verloren gaan) — zijn hypoactief en presteren slecht bij tests van de neuromusculaire functie en de motorische coördinatie. Bij ALS-patiënten werden verhoogde niveaus van Dnmt3a en aanverwante enzymen aangetroffen in de hersenen en het ruggenmerg.

Genoomwijde associatiestudies vonden bovendien genen met verschillen in hun methylatie die een invloed zouden kunnen hebben op ALS en frontotemporale degeneratie (FTD), die voorkomt bij een aanzienlijk aantal mensen met ALS.

Afgezien van ALS, werden miRNA's in verband gebracht met neurodegeneratieve ziektes als Alzheimer, Parkinson en Huntington. ALS-patiënten vertonen vaak gewijzigde niveaus van RNA-moleculen, zoals miR-155 en miR-142, in het ruggenmerg, wat verband houdt met celdood, immuunrespons en de ontwikkeling van de hersenen.

miRNA-profilering werd al voorgesteld als een biomerkerpanel voor neurodegeneratie en ALS, wat ondersteund wordt door de verschillen die worden waargenomen qua witte bloedcellen en plasma tussen patiënten met sporadische ALS en gezonde controlegevallen.

Wat histone PTM's aangaat — waarop de studie zich momenteel richt —, werden verscheidene enzymen die betrokken zijn bij deze veranderingen in verband gebracht met ALS. Histone deacetylases (HDAC's), die verantwoordelijk zijn voor het verwijderen van chemische groepen van acetyl op histonen, zijn hier een voorbeeld van en zijn therapeutische doelwitten voor kanker, inflammatoire ziektes en longziektes.

Patiënten met ALS vertonen vaak gewijzigde niveaus van HDAC11- en HDAC2-mRNA in de hersenen en het ruggenmerg, terwijl een muizenmodel van ALS een gewijzigde cellulaire lokalisatie van HDAC1 vertoonde. Eveneens bij muizen bleek dat de niveaus van SIRT1 — een specifiek type HDAC — lager waren in de zenuwcellen en hoger in de spieren. Bij muizen die expressie geven aan het muterende eiwit SOD1G93A zet de gedeeltelijke uitschakeling van HDAC6 aan tot het samenklonteren van SOD1 — een welbekend eiwit dat betrokken is bij ALS — en een verhoogd verlies van motorneuronen, maar de overproductie ervan verlengt de levensduur en stelt het afsterven van cellen uit.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today