Trois nouvelles études Packard montrent comment une cause génétique comune de la maladie SLA provoque la maladie
22-01-2016
L’ouvrage, publié dans Nature et Nature Neuroscience, montre que la mutation C9orf72, la cause génétique la plus commune de la SLA et de la démence frontotemporale (DFT) provoquent la maladie en interférent avec le mouvement des protéines et d’autres molécules entre le noyau et cytoplasme.
Un trio de nouvelles études menées par plusieurs chercheurs de Packard, y compris les directeurs Packard Jeff Rothstein et Tom Lloyd de Johns hopkins, Fen-Biao de l’Université du Massachusetts Medical School, J. Paul Taylor de St Jude Children’s Research Hosppistal et Aaron Gitler de la Stanford University, ont créé une seule image de la façon dont une mutation liée à la SLA produit la maladie. Les travaux, publiés dans Nature et Nature Neuroscience, montrent que la mutation C9orf72, la cause génétique la plus courante de la SLA et de la démence frontotemporale (DFT), provoque la maladie en interférent avec le mouvement de protéines et d’autres molécules entre le noyau et le cytoplasme.
Depuis que la mutation C9orf72 a été découverte par une équipe internationale de chercheurs, y compris le scientifique de Packard Brian Traynor, une neurologue de la Nationa Institute on Aging, les scientifiques du monde entier ont travaillé d’arrache pied pour comprendre comment elle provoquait la maladie. Les travaux publiés ces 18 derniers mois démontrent que la mutation qui consiste en une séquence de six nucleotides répétés des centaines voire des milliers de fois, empêchait la cellule de reproduire une copie normale de la protéine C9orf72. Au contraire, le grand nombre de copies gomme le mécanisme de transcription et de traduction, débouchant sur la création de molécules d’ARN aberrantes et de petites protéines anormales appelées répétitions dipeptidiques (RMR). Bien que les chercheurs suspectaient que l’ARN ou le RMR pouvaient tuer des neurones, personne ne savait exactement comment.
Sentant que c’était la clé pour savoir comment l’expansion à répétition du C9orf72 provoquait la SLA, plusieurs équipes Packard ont entamé la recherche de ce processus, faisant appel à tout, de la levure aux mouches des fruits en passant par des neurones humains de culture. Des travaux menés en son temps par le laboratoire Rothstein, produisaient quelques uns des premiers indices sur le fait de savoir avec quelles protéines cet aberrant nucléotide en expansion interférait, y compris une protéine liée au pore nucléaire appelée RanGap. Ce nouveau travail de collaboration entre Rothstein et la laboratoire Lloyd qui venait d’être publié dans Nature a révélé quelles molécules aberrantes d’ARN liées à une protéine appelée RanGAP1, qui produit une énergie critique pour transporter des protéines du cytosol dans le noyau.
Dans le cadre d’une approche globale, les expériences utilisant des mouches, une grande bibliothèque d’iPS neurones/cellules glies et les tissus cérébraux humains, ont montré que le défaut conduit aussi à l'agrégation de protéines des pores nucléaires. Les preuves établies à ce jour dans les tissus du cerveau de patients atteints de SLA ont démontré que le défaut de pore nucléaire était réel et pas seulement un artefact du système de référence. D’autres expériences ont révélé que l’interférence avec le processus provoquait une dégénération des neurones. Lorsque les chercheurs bloquèrent la formation d’ARN et de RMR dans des neurones de culture dérivés de cellules IPS, ils restaurèrent le transport normal nucléo-systoplasmique et réduisirent la neuro dégénérescence. Leurs travaux ont fortement suggéré que le défaut trouve son origine dans l’ANR aberrant transcrit à partir du brin sens, et que les dipeptides pourraient également contribuer à ce défaut.
Travaillant indépendamment, GAO et Taylor ont également utilisé des mouches de fruits afin de saisir les conséquences de l’expansion perpétuelle du C9orf72 dans un système génétiquement traitable. Travaillant de concert, les deux chercheurs ont mené un large screen impartial qui identifiait 18 modificateurs génétiques qui composaient le pore nucléaire (qui contrôle l’accès au noyau), et des protéines qui importaient d’autres protéines dans le noyau et exportaient des molécules ANR vers le cytoplasme. Les équipes de Taylor et de Gao ont découvert des modifications physiques à l’enveloppe du noyau dans des mouches présentant un grand nombre de copies dans le gène C9orf72. Ils ont démontré qu’ils étaient dans l’incapacité d’exporter correctement l’ARN. En tant que telles, ces cellules montraient un ratio supérieur de noyaux par rapport à l’ARN. Lorsque ces expériences ont été reproduites dans des cellules humaines de culture ainsi que dans les neurones dérivés de cellules IPS émanant d’humains porteur du mutant C9orf72, Taylor et ses collègues sont arrivés aux mêmes conclusions. Leurs travaux furent publiés ce jour dans Nature.
« En combinant le modèle simple de la mouche de fruit avec des expériences sur les neurones humains dérivés de cellules pluripotentes induites de patients atteints de SLA et de DFT était essentiel pour mettre à jour le mécanisme de la maladie sous-jacentes aux mutations dans le C9orf72 » a déclaré Gao.
La troisième étude publiée dans Nature Neuroscience par Gitler et ses collègues ont utilisé une levure artificielle pour étudier quelle protéine pourrait modifier la toxicité des RMR produits par un C9orf72 en perpétuelle expansion. Son laboratoire a découvert que les karyopherins, des protéines impliquées dans le transport de protéines vers le noyau via le complexe de pores nucléaire set autres protéines travaillant avec le RanGAP afin de produire le mouvement de transport vers et au départ du noyau, aidait à diminuer la toxicité des RMR. En particulier, surexposer les karopherins réduisait la toxicité des RMR ce qui suggère qu’accroître la production de ces protéines pouvait constituer une stratégie thérapeutiques potentielle. L’infection de neurones corticaux rongeurs par une quantité importante de RMR et en ajoutant une copie supplémentaire d’un gène karopherin réduisent la toxicité de 50% comparé à une infection limitée au RMR. Les conclusions de Gitler ont fortement mis en évidence que le défaut, dans un modèle basé sur la levure, trouvait son origine dans les dipeptides aberrants, mais l’ARN transcrits à partir des neurones corticaux rongeurs pouvait également contribuer à ce défaut.
Les résultats vont au-delà d’une meilleure compréhension du seul C9orf72 SLA et DFT. Dans la majorité des cas de SLA, un des marqueurs est la mauvaise localisation de la protéine du noyau TDP-43 par rapport au cytoplasme. Les travaux de Rothstein et Lloyd montrent que le transport affaibli de ce noyau cytoplasmique appauvrissait le transport du noyau cytoplasmique.
« Ce qui est vraiment excitant dans ces travaux est que nous en sommes arrivés aux mêmes conclusions en faisant appel à des approches différentes. « a déclaré Gitler. Nous sommes parvenus à identifier le sentier qui explique comment la mutation du C9orf72 pouvait provoquer la SLA, et nous sommes également parvenus à identifier de nouvelles cibles potentielles pour la thérapie. »
Ceci est un bel exemple de véritable collaboration qui est au coeur de la manière de procéder de Packard. Au travers du travail de collaboration, et un mélange d’approches différentes, les laboratoires en sont arrivés aux mêmes conclusions, rendant les résultats plus probants, hautement informatifs et excitants, établissant ainsi des bases solides pour la prochaine étape vers l’identification d’approches thérapeutiques pour le C9orf72-SLA, a déclaré Piera Pasinelli, Directeur scientifique du Packard Center.
Les autres scientifiques de Packard ayant contribué à ces études sont:
Andere Packard-wetenschappers die hebben bijgedragen aan deze studies zijn:
Leonard Petrucelli (Mayo Clinic)
Wim Robberecht (University of Leuven)
Jiou Wang (Johns Hopkins University)
Rita Sattler (Barrow Neurological Institute)
Phil Wong (Johns Hopkins University)
Traduction : Jan Labeke
Source : The Packard Center
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