La Mexilétine peut réduire ‘l’excitabilité’ du motoneurone pour soulager les crampes, suggère un petit essai

La Mexitéline, un médicament pour le cœur utilisé hors AMM pour traiter les crampes musculaires dues à la sclérose latérale amyotrophique (SLA), s'est avérée bien tolérée et stabilisait ‘’l'hyperexcitabilité’’ des motoneurones dans un petit groupe de patients SLA dans un essai pilote de Phase II.

Les données de l'étude (NCTO2781454) ont également montré que le médicament, administré sur une période de quatre semaines, diminuait l'intensité des crampes musculaires, mais pas leur fréquence. Cependant, sa petite envergure et sa durée de traitement limitée signifient que ses résultats sont préliminaires.

Leur étude, « Effets de la mexilétine sur l’hyperexcitabilité dans la sclérose latérale amyotrophique sporadeique: résultats préliminaires d’un petit essai contrôlé randomisé de phase II ‘’ Effets de la mexilétine sur l'hyperexcitabilité dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique: résultats préliminaires d'un petit essai contrôlé randomisé de phase II ‘’, publiée dans la revue Muscle & Nerve.

Développée à l'origine pour traiter les troubles qui entraînent des battements irréguliers du cœur (arythmies cardiaques), la mexilétine peut être utilisée hors AMM pour traiter les crampes musculaires chez les patients SLA. Elle agit en bloquant l'activité des canaux sodiques dans les cellules nerveuses, ralentissant la transmission des impulsions électriques que ces cellules utilisent pour communiquer entre elles et avec les fibres musculaires.

On pense que les crampes musculaires chez les patients SLA sont causées par la suractivation des motoneurones malades - les cellules nerveuses qui communiquent avec les fibres musculaires et sont responsables du contrôle des mouvements volontaires.

En bloquant les canaux sodiques, la mexilétine devrait réduire la transmission excessive des signaux électriques envoyés aux fibres musculaires, un phénomène connu sous le nom d'hyperexcitabilité des motoneurones, soulageant les crampes musculaires.

Des scientifiques aux États-Unis et en Australie ont rapporté les résultats d'un essai de phase 2 parrainé par un institut de recherche qui visait à évaluer l'innocuité et l'efficacité de la mexilétine pour réduire l'hyperexcitabilité des motoneurones et traiter les crampes musculaires chez les patients atteints de SLA.

Les chercheurs qualifient leurs résultats de préliminaires plutôt que de concluants, en partie parce qu'ils n'ont pu inclure que 20 patients au lieu des 60 prévus.

Ces 20 adultes atteints de SLA sporadique ont été inclus dans 10 sites cliniques, tous appartenant au Northeast ALS Consortium (NEALS), de février 2017 à septembre 2018.
Les patients ont été assignés au hasard à l'une des deux doses quotidiennes de mexilétine orale (300 ou 600 mg), ou à un placebo, pendant quatre semaines.

L'objectif principal de l'étude était de modifier le seuil moteur au repos (RMT), une mesure de l'excitabilité des motoneurones, du début à la fin de la période de traitement de quatre semaines.

Les chercheurs ont également analysé les changements d'autres mesures de l'excitabilité neuronale, telles que l'amplitude du potentiel évoqué moteur (MEP).

Toutes les mesures ont été prises alors que les patients subissaient une stimulation magnétique transcrânienne (TMS), une forme non invasive de stimulation cérébrale qui utilise un champ magnétique pour créer un courant électrique qui stimule une région spécifique du cerveau.

Les objectifs supplémentaires de l'étude comprenaient la sécurité, ainsi que les effets de la thérapie sur l'intensité et la fréquence des crampes musculaires et des contractions musculaires.

Les données ont montré que la RMT est restée stable pendant les quatre semaines de traitement chez les patients sous l'une ou l'autre des doses de mexilétine, les résultats de chaque groupe étant regroupés dans cette analyse. Chez les patients recevant le placebo, la RMT a augmenté pendant cette période.

Ces résultats n'étaient pas ‘’attendus étant donné les effets inhibiteurs connus du médicament à l'étude sur les canaux sodiques neuronaux’’, ont écrit les chercheurs. Des études antérieures avaient également rapporté que le traitement avec des inhibiteurs des canaux sodiques augmentait la RMT, ce qui semble indiquer une excitabilité neuronale plus faible.

Ils suggèrent que ‘’la stabilisation de la RMT avec un traitement peut être attribuée au hasard, à des considérations techniques imprévues ou à des médicaments inconnus influençant le TMS’’, voire être causée par un effet neuromodulateur. Des études plus larges et plus longues sont nécessaires pour clarifier ces résultats, ont-ils noté.

Cependant, une réduction dose-dépendante de l'amplitude de la MEP, une mesure de l'excitabilité des neurones moteurs corticaux, a été trouvée après quatre semaines chez des patients traités par mexilétine.

Les données de l'étude ont également montré que la mexilétine réduisait l'intensité des crampes musculaires après quatre semaines de traitement, par rapport au placebo. Les crampes n'étaient pas moins nombreuses chez les patients traités par mexilétine, mais ceux recevant la dose la plus élevée ont connu 56% moins de crampes après la période de quatre semaines. Ce résultat n'a cependant pas atteint une signification statistique.
Les effets du traitement sur les épisodes de contractions musculaires n'ont pas été évalués, en raison du manque de variabilité parmi les patients inclus.

Les deux doses de mexilétine se sont avérées sûres et bien tolérées, sans aucune différence significative signalée entre les trois groupes concernant les effets secondaires. Un patient n'a pas réussi à terminer la dernière semaine de l'étude, en raison de difficultés à avaler une capsule.

‘’Alors que l'effet observé sur la RMT… était le contraire de l'attendu… d'autres paramètres neurophysiologiques fournissent des preuves en faveur d'une réduction de l'excitabilité par la mexilétine des motoneurones corticaux’’, ont conclu les chercheurs.

‘’Compte tenu de ces résultats démontrant l'engagement de la cible, une étude plus longue et plus vaste utilisant la mexilétine peut être justifiée pour déterminer plus définitivement ses effets sur la progression de la maladie’’, ont-ils ajouté.

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : ALS News Today