Outil pour tester la santé des mitochondries dans les neurones peut conduire à des thérapies SLA, selon rapport d’étude

Un nouvel outil pour chercher des médicaments qui pourraient traiter les maladies neurodégénératives liées aux mitochondries, y compris la sclérose latérale amyotrophique (SLA), a été développé par un team de scientifiques au Scripps Research Institute, selon un rapport d’étude.

Cet outil peut contrôler des milliers de médicaments potentiels en mesurant directement la santé des mitochondries (la source d’énergie d’une cellule dans les neurones.) Un test de dépistage de 2.400 composants en a trouvé plusieurs capables d’améliorer la santé mitochondriale, et de protéger ces générateurs cellulaires de dommage associé à la maladie.

L’étude, ‘’Test et criblage de haut contenu basés sur les neurones  mitothérapies actives pour le SNC,’’a été publiée dans Science Advances.

Les mitochondries sont de petites structures spécialisées qui pourvoient les cellules de la plus grande part de leur énergie en convertissant l’oxygène et les nutriments en énergie chimique en forme d’adénosine triphosphate (ATP).

Il y a une reconnaissance croissante que le dommage mitochondrial dans les neurones est un facteur important dans les maladies neurodégénératives comme la SLA, la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.

Beaucoup de gènes associés à la SLA jouent un rôle dans la fonction mitochondriale, et des études dans  des modèles de maladie et de patients impliquent un dommage mitochondrial comme un composant noyau de la SLA.

‘’Cela n’a pas encore été souligné dans la recherche de thérapies efficaces, mais la défaillance mitochondriale est une caractéristique de beaucoup de désordres neurodégénératifs et c’est quelque chose qui doit être corrigé si les neurones doivent survivre’’, a dit Ronald Davis, PhD, de Scripps Research Institute, localisé en Floride et l’auteur principal de l’étude, dans un communiqué de presse. ‘’Donc, je crois fermement que trouver des molécules qui protègent les mitochondries, est le chemin à suivre contre ces maladies.’’

Trouver de nouveaux médicaments pour corriger ce dommage, requiert l’examen de milliers de composants expérimentaux — un processus connu comme criblage de haut contenu — pour identifier les composants avec le meilleur potentiel pour devenir des médicaments.

Des systèmes basés sur les cellules sont typiquement employés comme premier pas dans le processus de criblage, puis les meilleurs médicaments candidats sont testés ensuite dans des modèles animaux et dans les personnes. Toutefois, étant donné que des cultures de cellules neuronales sont difficiles à conserver, les systèmes de criblage courants conçus pour tester la fonction mitochondriale font usage de cellules en dehors du cerveau. 

Davis et son team ont résolu ce problème en développant un système qui emploie des neurones cultivés de cerveaux de souris, développés de telle façon que des milliers de composants peuvent être testés à la fois.

Les mitochondries dans ces neurones sont labellisées de telle façon qu’elles brillent lorsqu’elles sont exposées à une lumière fluorescente. Des images microscopiques sont collectées et analysées pour enregistrer les nombres de mitochondries, leur forme (qui devient menue et arrondie en cas de défection), et autres marqueurs métaboliques de santé mitochondriale.

Pour valider le système, le team a criblé 2.400 composants, dont beaucoup sont des médicaments existants, et a trouvé 149 composants ‘’faisant mouche’’ qui, ou bien augmentaient les nombres des mitochondries, en provoquant leur élongation, ou augmentaient leur fonction métabolique.

Le second criblage a diminué le nombre de composants confirmés jusqu’à 67, nommés modulateurs de mitostase neuronale (MnMs). De ceux-ci, 32 ont augmenté l’élongation mitochondriale, 45 ont augmenté les nombres mitochondriaux dans les neurones, et 33 ont amélioré la santé mitochondriale. D’autre part, 61 des composants confirmés ont montré qu’ils augmentaient directement les fonctions métaboliques, incluant un accroissement significatif dans la production ATP.

Pour savoir si cette méthode de criblage pourrait être utilisée dans la découverte thérapeutique, des cellules neuronales cultivées avec et sans MnMs ont été exposées à trois tensions connues pour porter dommage aux mitochondries : A-bêta toxique (1-42) oligomères, peroxyde, et des quantités excessives du neurotranmetteur glutamate.

Dans les cellules non traitées avec MnMS, les mitochondries étaient sévèrement endommagées par toutes les trois tensions. Les mitochondries dans les cellules traitées avec MnMs, toutefois, étaient protégées du dommage. Globalement, sept MnMs ont procuré une protection complète contre au moins une des trois tensions.

Un des trois MnMs était dyclonine — trouvée dans des pastilles pour la gorge comme un anesthésique — et choisie pour analyse plus approfondie étant donné sa capacité d’augmenter la production ATP et d’améliorer la fonction de la cellule nerveuse.

Le test final a été réalisé pour établir si dyclonine, comme représentatif de MnMs, altérait la fonction mitochondriale dans les souris, étant donné que des cellules cultivées ne peuvent pas refléter un environnement in vivo (système vivant). Des souris traitées pendant sept mois avec dyclonine dans leur provision d’eau avaient une fonction mitochondriale rehaussée dans leurs neurones.

‘’Il demeure un mystère pourquoi dyclonine et d’autres anesthésiques locaux ont de tels effets sur les mitochondries dans les neurones — nous n’avions certainement pas prévu ceci,’’ a dit Davis. ‘’Mais, les composants que nous avons identifiés nous donnent bon espoir que nous verront des effets bénéfiques quand nous les testerons dans des modèles animaux de maladies neurodégénératives spécifiques, comme nous le faisons maintenant.’’

‘’Des études futures incluront l’identification de cibles moléculaires pour cet important groupe de petites molécules et tester leur efficacité in vivo et dans les modèles animaux de maladie,’’ ont conclu les scientifiques. 

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : ALS News Today